Steinerkrankung der Prostata

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Prostata bei Männern vor und nach Fotos

The 3 ', 5'-cyclic Nukleotidphosphordiesterasen PDEs comprise a large class of enzymes divided into at least eleven different families which are structurally, biochemically and pharmacologically different from each other. Die Enzyme innerhalb jeder Familie werden üblicherweise als Isoenzyme oder Isozyme bezeichnet. The enzymes within each family are commonly referred to as isoenzymes, or isozymes.

Insgesamt mehr als 15 Genprodukte sind in dieser Klasse enthalten und eine weitere Vielfalt resultiert aus verschiedenen Splicing- und posttranslationalen Steinerkrankung der Prostata processing von jenen Genprodukten.

A total of more than 15 gene products are included in this class, and further diversity results from different splicing and post-translational processes processing of those gene products.

These enzymes are collectively referred to as isoforms or subtypes of the PDE4 isoenzyme family. Weiterhin findet man nachstehend eine genauere Erörterung der genomischen Organisation, Molekülstruktur und enzymatischen Aktivität, des Differenzialsplicing, transkriptioneller Regulation und Phosphorylierung, Verteilung und Extraktion und selektiver Inhibierung an den PDE4-Isoenzymuntertypen.

Furthermore, we find below a more Steinerkrankung der Prostata discussion of the genomic organization, molecular structure and enzymatic activity of Differenzialsplicing, transcriptional regulation and phosphorylation, distribution and extraction, and selective inhibition of the PDE4 Isoenzymuntertypen.

The PDE4 are characterized by selective, high affinity hydrolytic degradation of the second cyclic Botennukleotids, adenosine 3 ', 5'-cyclic monophosphate cAMPand by sensitivity to inhibition by rolipram from.

Eine Vielzahl von selektiven Inhibitoren von PDE4 wurde in den letzten Jahren gefunden und vorteilhafte pharmakologische Wirkungen, die sich aus der Inhibierung ergeben, wurden in einer Vielzahl von Krankheitsmodellen dargestellt. A variety of selective inhibitors of Steinerkrankung der Prostata has been found in recent years, and beneficial pharmacological effects resulting from inhibition have been shown in a variety of disease models. Siehe beispielsweise Torphy et al.

See, for example Torphy et al. Steinerkrankung der Prostata Perspect. Duplantier et al, J. Med Chem; Schneider Steinerkrankung der Prostata al. Schneider et al. Steinerkrankung der Prostata and Page, Br. Barnette et al. Wright et al. Manabe Steinerkrankung der Prostata al. Med Steinerkrankung der Prostata 42 Accordingly, there is a continuing strong interest in. The present invention also relates to the use Steinerkrankung der Prostata selective PDE4 inhibitors for the improved therapeutic treatment of a variety of inflammatory, respiratory and allergic diseases and conditions, but especially for the treatment of asthma, chronic obstructive airways disease COPDincluding chronic bronchitis, emphysema, and bronchiectasis, chronic rhinitis and chronic sinusitis.

So far, the therapy for the treatment of asthma and other obstructive airway diseases, primarily the non-selective PDE Inhibitortheophyllin as well as pentoxifylline and IBMX, represented by Formulas 0. Theophyllin, das zusätzlich zu seiner gut charakterisierten bronchodilatatorischen Wirksamkeit die PDE als eines von seinen biologischen Zielen hat, beeinflusst die Vaskulatur von Patienten mit erhöhtem pulmonarem Arteriendruck, unterdrückt entzündliche Zellreaktionen und induziert Apoptosis von Eosinophilen.

Theophylline, which has in addition to its well characterized bronchodilatory activity, the PDE as one of its biological targets, affects the vasculature of patients with increased pulmonary artery pressure, suppresses inflammatory cell responses, and induces apoptosis of eosinophils.

Die Steinerkrankung der Prostata Wirkungen von Theophyllin, im Allgemeinen Herzarrhythmie und Nausea, werden auch durch die PDE-Inhibierung vermittelt, was jedoch zur Suche nach selektiveren Inhibitoren von PDE führt, die in der Steinerkrankung der Prostata sind, sowohl Immunzellenfunktionen in vitro und allergische Lungenentzündung in vivo zu unterdrücken, bei gleichzeitigem verbessertem Nebenwirkungsprofil.

The adverse effects of theophylline, in general, cardiac arrhythmia and nausea are also mediated by PDE inhibition, although this leads to the search for more selective inhibitors of PDE that are able to suppress both immune cell functions in vitro and allergic pulmonary inflammation in vivo, at the same time Steinerkrankung der Prostata improved side effect profile.

Within the airways of patients suffering from asthma and other obstructive airway diseases, PDE4 is the most important of the PDE isozymes as a target for drug development because of its distribution in airway smooth muscle and inflammatory cells.

Verschiedene PDE4-Inhibitoren, die bislang auf dem Fachgebiet Steinerkrankung der Prostata wurden, waren so ausgelegt, dass sie einen verbesserten therapeutischen Index bezüglich den cardiovaskulären, gastrointestinalen und zentralen Nervensystem-Nebenwirkungen von den vorstehend erwähnten nicht Steinerkrankung der Prostata Xanthinen aufweisen.

Several PDE4 inhibitors which have so far been introduced in the art were designed such that they have an improved therapeutic index concerning the Steinerkrankung der Prostata, gastrointestinal and central nervous system side effects of the above-mentioned nonselective xanthines. Expirationsstromobstruktion and airway inflammation are features of asthma as well as COPD.

While bronchial asthma is predominantly characterized by an eosinophilic inflammation, neutrophils appear to play a major role in the pathogenesis of COPD. Somit machen PDE, die in die Glattmuskelrelaxation einbezogen sind und in Eosinophilen sowie Neutrophilen gefunden werden, möglicherweise ein wesentliches Element beim Fortschritt von beiden Erkrankungen aus. Thus making PDE which are involved in smooth muscle relaxation and are Steinerkrankung der Prostata in eosinophils and neutrophils from possibly a key element in the progress of both diseases.

However, benafentrine results in bronchodilation only when administered by inhalation, and zardaverine produces only a modest and short-lived bronchodilation. Milrinone, a cardio tonic agent, includes short-lived bronchodilation and a slight Steinerkrankung der Prostata of protection against induced bronchoconstriction, but has notable side events, such Steinerkrankung der Prostata tachycardia and hypotension.

A relatively greater success has been achieved in Steinerkrankung der Prostata art with the discovery and development of selective PDE4 inhibitors. In vivo vermindern PDE4-Inhibitoren den Einfluss von Eosinophilen auf die Lungen von allergenexponierten Tieren, während auch die Bronchokonstriktion und erhöhte bronchiale Reaktivität, die nach einer Allergenexposition stattfindet, vermindert wird.

In vivo, PDE4 inhibitors reduce the influence of eosinophils to the lungs of allergen-exposed animals, while the bronchoconstriction and elevated bronchial reactivity, which takes place after allergen exposure is reduced. PDE4-Inhibitoren vermindern auch vaskuläre Glattmuskelmitogenese und stören potenziell die Fähigkeit von epithelialen Luftwegszellen zur Erzeugung Steinerkrankung der Prostata proentzündlichen Mediatoren.

PDE4 inhibitors also reduce vascular Glattmuskelmitogenese and disrupt potentially the ability of airway epithelial cells to generate pro-inflammatory mediators. Through the release of neutral proteases and Steinerkrankung der Prostata hydrolases from Steinerkrankung der Prostata granules, and the generation of reactive oxygen species, neutrophils contribute to the tissue destruction in associated with chronic inflammation, and are also in the pathology of conditions such as emphysema included.

Administered bid SB orally at doses of 5, 10 and 15 mg, has significant increases in trough FEV 1 forced expiratory volume in 1 second from placebo, produced at week 2 of a study involving a large number of patientsEin weiterer starker selektiver PDE4-Inhibitor, CDP, hat Unterdrückung von späten Reaktionen auf inhaliertes Allergen nach 9,5 Tagen Steinerkrankung der Prostata Verabreichung bei Dosen von 15 und 30 mg in einer Gruppe von Patienten mit Bronchialasthma gezeigt.

Another potent, selective PDE4 inhibitor, CDP, has shown suppression of late reactions to inhaled allergen after 9. CDP kann durch Formel 0.

Siehe Compton et al. See Compton et al. Care Med. It has been observed that patients with severe COPD, pulmonary hypertension, and depressions in the central pulmonary arterial pressure under clinical conditions has been achieved by oral administration of the selective PDE3 inhibitors milrinone and enoximone.

Steinerkrankung der Prostata also reduced the airway resistance in hospitalized patients with decompensated COPD. Siehe Leeman et al. See Leeman et al. Using selective PDE3 inhibition by motapizone and selective PDE5 inhibition by zaprinast has been shown that combined inhibition of PDE3 and 5 causes a relaxation of pulmonary artery rings which largely the pattern of PDE isozymes corresponds to what is found in the pulmonary artery smooth muscle.

Siehe Rabe et al. See Raven et al. Die Strukturen von Milrinon und Zaprinast werden vorstehend als Formeln 0. The structures of milrinone and zaprinast are above as Formulas 0. Die Strukturen von Enoximon und Motapizon können durch Formeln 0. The effects of PDE4 inhibitors on various inflammatory cell responses can be used as a basis for Steinerkrankung der Prostata and selecting inhibitors for further study. These effects include elevation of cAMP and inhibition of superoxide generation, degranulation, chemotaxis and tumor Steinerkrankung der Prostata factor alpha TNFa Steinerkrankung der Prostata into eosinophils, neutrophils and monocytes.

PDE4 inhibitors may include vomiting, nausea and vomiting that induce what, as expected, is an adverse effect. The emesis adverse effect became apparent when PDE4 inhibitors were Steinerkrankung der Prostata investigated for CNS indications such as depression, when rolipram and denbufylline have been used in clinical trials. Rolipram und Denbufyllin können durch Formeln 0. Gastrointestinale negative Ereignisse können durch lokale Effekte verursacht werden, beispielsweise ist Rolipram ein sehr starker Stimulator der Säuresekretion aus gastrischen parietalen Zellen, und die sich ergebende überschüssige Säure kann durch Erzeugung lokaler Reizung Gastrointestinalstörungen verschlimmern.

Gastrointestinal adverse events may be caused by local effects, e. Ro kann durch Formel 0. Bemühungen zum Minimieren oder Beseitigen der vorstehend erwähnten negativen Ereignisse, die manchmal mit PDE4-Inhibitoren verbunden sind, bezogen Erzeugen von Inhibitoren, die nicht in das zentrale Nervensystem eindringen, und Verabreichen von PDE4-Inhibitoren durch Inhalation anstatt oral, ein.

Efforts to minimize or eliminate the negative events mentioned above, which are sometimes associated with PDE4 inhibitors, based creating inhibitors which do not penetrate into the central nervous system, and administering PDE4 inhibitors by inhalation Steinerkrankung der Prostata than orally, a. Although most inhibitors, especially RS, are more strongly against PDE4D, this does not contribute to selectivity. RS kann wiedergegeben werden durch Formel 0. Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass Rolipram die Fähigkeit hat, mit einer Hochaffinitätsbindungsstelle an Hirnmembranen in Wechselwirkung zu treten, und es wurde Steinerkrankung der Prostata auf dem Fachgebiet bekannt, dass diese Hochaffinitäts-Rolipram-Bindungsstelle S rdie sich von der katalytischen Stelle S c unterscheidet, in einer trunkierten rekombinanten PDE4A und einer rekombinanten PDE4B voller Länge vorliegt.

It is known for some time that rolipram has the ability to interact with a high-affinity binding site on brain membranes, and it was later known in the art that this high-affinity rolipram binding site S rwhich differs from the catalytic site S c is different, is present in a truncated recombinant PDE4A and PDE4B a recombinant full length.

S r has recently been found on all four PDE4 subtypes. Siehe Hughes et al. See Hughes et al. The presence of S r appears a profound effect on the ability of certain inhibitors such as rolipram and RS, to inhibit the catalytic activity of PDE4 isoenzymes have. Der Einfluss von Resten auf das Inhibitorbinden ist auch wesentlich. The impact of residues on inhibitor binding is also significant. Eine einzelne Aminosäuresubstitution Alanin für Aspartat in dem katalytischen Bereich von PDE4B hat sich als kritisch für die Inhibierung von Rolipram erwiesen, und dies scheint ein Klasseneffekt zu sein, weil verwandte Inhibitoren RP und Ro eben die Wirkung an dem mutanten Enzym verloren haben.

A single amino acid substitution alanine for aspartate in the catalytic region of PDE4B has been shown to be critical for inhibition by rolipram, and this appears to be a class effect because related inhibitors RP, and Ro precisely the effect of the have lost mutant enzyme.

The role of binding of inhibitors to the S c or to the S r with respect to the elevation of cAMP and inhibition of cell responses, however, is currently not fully understood. Es wurde bei Meerschweinchenstudien gefunden, Steinerkrankung der Prostata RP bei 1 der Inhibierung von Antigen-induzierter Lungeneosinophilie und eosinophiler Peroxidase Steinerkrankung der ProstataBanner, KH, "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways," Pulm.

It was found in guinea pig studies that RP at 1 the inhibition of antigen-induced lung eosinophilia and eosinophil peroxidase EPOBanner, KH, "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen induced eosinophilia in guinea-pig airways, "Pulm. Allergy Immunol. Die Entwicklung von RP, Piclamilast, Steinerkrankung der Prostata gestoppt.

The development of RP, piclamilast, was stopped. Piclamilast kann durch die Formel 0. A related series of compounds is represented by RPR and APR, of which was shown in rat studies to have activity in the inhibition of antigen-induced bronchospasm, Escott et al. Symp Med Chem, The structure of RPR may be represented by Formula 0.

Another compound whose development has been stopped Steinerkrankung der Prostata WAY-PDA, filaminast, which proved in studies in the dog as an Steinerkrankung der Prostata of seratonin-induced bronchoconstriction. Filaminast kann durch Formel 0. Es wurde auf dem Fachgebiet vermutet, dass PDE4-Inhibitoren, die eine hohe Affinität an dem S r aufweisen, mit Emesis und erhöhter Magensäuresekretion korrelieren können.

It has been suggested in the art that PDE4 inhibitors that have a high affinity at the S r can be correlated with emesis and increased gastric acid secretion. Of CDP has been demonstrated that it provides a significant inhibition of late-phase reaction in the treatment of asthma without Steinerkrankung der Prostata side events of nausea and headache. Ein weiterer PDE4-Inhibitor, Steinerkrankung der Prostata dem gezeigt wurde, dass er negative Ereignisse von Nausea und Erbrechen hervorruft, ist BRL, auch bezeichnet als Cipamfyllin, welches weiter nachstehend beschrieben wird.

Another PDE4 inhibitor that has been shown that it causes negative events of nausea and vomiting is BRL, also called which is further described below cipamfylline.