Benigner Prostatahyperplasie Grad 3

Die UroLift ®-System für benigne Prostatahyperplasie (BPS).

Wo die Prostata bei Männern

Transdermale Therapeutische Systeme, welche den Wirkstoff Anastrozol enthalten. Letrozol, Fadrozol benigner Prostatahyperplasie Grad 3 Vorozol bereits in oraler Darreichungsform auf dem Arzneimittelmarkt zugelassen.

Auch gastro-intestinale Nebenwirkungen wurden beschrieben. Insbesondere eine mangelnde Compliance kann bei der Therapie von Krebs den Therapieerfolg gefährden. Transdermale Zubereitungen für Wirkstoffe mit antiestrogen-artiger Wirkung wurden bereits beschrieben. Toremifen greift nicht in die denovo-Estrogensynthese ein, sondern blockiert vielmehr den Estrogen rezeptor. Der Wirkort ist hier demnach lokal, d. Die EP 0 beschreibt ebenfalls Systeme, welche zur topischen Applikation eingesetzt werden sollen.

Im Fokus steht hier der Wirkstoff Formestan, welcher sich strukturell und somit in seinen physikochemischen als auch benigner Prostatahyperplasie Grad 3 seinen pharmakodynami- sehen Eigenschaften signifikant vom Anastrozol unterscheidet.

Eine systemische Wirkung ist hier unerwünscht. Exemestan weist ein Steroidgrundgerüst auf benigner Prostatahyperplasie Grad 3 unterscheidet sich somit signifikant in benigner Prostatahyperplasie Grad 3 physiko-chemischen Eigenschaften vom Triazol-Derivat Anastrozol, was einen anderen Lösungsansatz und eine andere Formulierungsstrategie erforderlich macht.

Auch wirkt Exemestan im Gegensatz zu Anastrozol als ein irreversibler Enzyminhibitor. Vorozol unterscheidet sich deutlich von dem Wirkstoff Anastrozol. Aufgrund der abweichenden physiko-chemischen Eigenschaften war es benigner Prostatahyperplasie Grad 3 wenig nahe liegend, Anastrozol in Form eines transdermalen therapeutischen Systems TTS einzusetzen.

TTS sind Darreichungsformen, welche, auf die Haut appliziert, den enthaltenen Wirkstoff kontinuierlich in vorausbestimmter Geschwindigkeit über ein definiertes Zeitintervall freisetzen. Solche TTS bestehen aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einer den Arzneistoff enthaltenen Schicht, einer Adhäsivschicht, welche mit der den Arzneistoff enthaltenen Schicht identisch sein kann, sowie einer Abziehschicht, welche vor Applikation des Systems benigner Prostatahyperplasie Grad 3 wird.

Optional benigner Prostatahyperplasie Grad 3 eine Kontrollmembran zur Definition der Freisetzungsrate in das System eingebaut sein. Es besteht ein Bedarf an weiteren Darreichungsformen für Anastrazol, welche einen geringeren Grad von Nebeneffekten im Vergleich beispielsweise zur oralen Gabe aufweisen. Diese sollten den bislang bekannten Zubereitungen überlegen sein. Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein benigner Prostatahyperplasie Grad 3 therapeutisches System TTS zur Verabreichung von Anastrazol bereitzustellen, welches gegenüber den bisher bekannten Darreichungsformen deutlich reduzierte Nebenwirkungen zeigt.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den Unteransprüchen. Gegebenenfalls können weitere Inhaltsstoffe enthalten sein. Besonders bevorzugt wird Anastrozol selbst als Wirkstoff eingesetzt. Ein derartiges TTS für den Wirkstoff Anastrozol sollte den Wirkstoff in therapeutischen Dosen freisetzen, so dass dieser seine gewünschten pharmakologischen Effekte erzielen kann.

Dies lässt eine deutliche Verbesserung für eine benigner Prostatahyperplasie Grad 3 Therapie erwarten. Auch kann durch eine transdermale Applikation des Wirkstoffs ein nahezu konstantes Konzentrationsniveau des Wirkstoffs im Plasma erreicht werden. Somit werden die Plasmakonzentrationsspitzen, welche als Folge der oralen Therapie auftreten und für typische arzneistoffspezifische Nebenwirkungen verantwortlich sind, vermieden.

Ebenso werden die gastro-intestinalen Nebenwirkungen reduziert. In der Summe ist somit eine verbesserte Benigner Prostatahyperplasie Grad 3 mit Anastrozol zu erwarten. Diese funktionellen Gruppen können ausgewählt sein aus der Gruppe von Amino- und Hydroxygruppe sowie deren Amiden und Estern. Bevorzugt handelt es sich bei dem mindestens einen Polymer der Adhäsivkomponente um ein Copolymer eines Acrylats, Methacrylats oder Acrylatmethacylats mit Vinylace- tat, wobei ein Acrylatvinylacetatcopolymer besonders bevorzugt ist.

National Starch, USA genannt werden. Für die Acrylatmethacrylate sind die Eudragite Fa. Röhm Pharma Polymers, Deutschland als bevorzugte Variante anzuführen. Dow Corning, USA zu nennen. Solutia, USA in Frage. Als bevorzugtes Beispiel für Kleber mit funktionellen Gruppen sei das Eudragit E genannt, welches Aminofunktionen in den Seitenketten enthält. Alle nachfolgenden Konzentrationsangaben bezogen auf die Masse bzw.

Neben dem Wirkstoff Anastrozol und der Benigner Prostatahyperplasie Grad 3 Kleberkomponente d. Die weiteren Inhaltsstoffe umfassen beispielsweise mindestens einen aliphatischen Alkohol. Bevorzugt ist der mindestens eine aliphatische Alkohol aus der Gruppe der linearen aliphatischen Alkohole mit einer endständigen OH-Funktion ausgewählt, bevorzugt mit einer Kettenlänge zwischen 2 und 14 Kohlenstoffatomen wie Ethanol oder Dodecanol.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das TTS als weitere Inhaltsstoffe neben der Adhäsivkomponente, welche mindestens ein Polymer umfasst, welches aus der Gruppe der Acrylate, der Methacrylate oder der Acrylatmethacrylate oder deren Copolymeren, der Gruppe der Polystyrole, der Gruppe der Polyisobutylene oder der Gruppe der Cellulosen und Cellulosederivate ausgewählt ist, mindestens einen chemischen Permeationsverstärker enthalten. Bei der Verwendung aller genannten Polymere hatte die Einarbeitung des mindestens einen chemischen Permeationsverstärkers einen positiven Effekt.

Lediglich im Fall eines Polymers aus der Gruppe der Silicone ergab sich, dass bei Einarbeiten verschiedener Permeationsverstärker eine kontinuierliche Permeation von Anastrozol nur über ein sehr kurzes Zeitintervall aufrechterhalten werden konnte. Der mindestens eine chemische Permeationsverstärker ist bevorzugt aus der Gruppe der Alkohole, der N-Alkylpyrrolidone, der 2-Alkylpyrrolidone, der N-Alkyl- azacycloheptanone, der Polyoxyethylensorbitanester oder der Sorbitanester ausge- sucht ist.

Dabei ist es besonders bevorzugt, ihn aus der Gruppe von N- Methylpyrrolidon, N-Dodecylpyrrolidon, 2-Methylpyrrolidon, 2-Ethylpyrrolidon und 2- Dodecylpyrrolidon, N-Dodecylazacycloheptanon, der Polyoxyethylensorbitanester mit Fettsäuren oder der Sorbitanester mit Fettsäuren auszuwählen.

Als Polyoxyethylensorbitanester mit Fettsäuren kommen insbesondere die kurz unter Polysorbate oder unter dem Handelsnamen Tween bekannten Verbindungen in Frage. Bevorzugt sind hier Tween 20 Polyoxyethylen 20 -sorbitan-monolaurat40 Polyoxyethylen 20 - sorbitan-monopalmitat60 Polyoxyethylen 20 -sorbitan-monostearat und 80 Polyo- xyethylen 20 -sorbitan-monooleat. Höchst bevorzugt ist Tween Die Sorbitanester mit Fettsäuren sind unter dem Namen Span bekannt. Bevorzugt sind hier Span 20 Sorbitan-monolaurat40 Sorbitan-monopalmitat60 Sorbitan-monostearat80 Sorbitan-monooletatwobei Span 20 höchst bevorzugt ist.

Als weitere Inhaltsstoffe können zusätzlich Cosolventien zur Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffes enthalten sein. Diese Cosolventien verbessern die Löslichkeitspara- meter für den Wirkstoff Anastrozol im Pflaster oder auch - nach Freisetzung - in der Haut.

Weiterhin kann als weiterer Inhaltsstoff benigner Prostatahyperplasie Grad 3 ein Kristallisationsinhibitor zur Vermeidung der Kristallisation bzw. Ausfällung von gelöstem Wirkstoff enthalten sein. Dabei ist es bevorzugt, dass der mindestens eine Kristallisationsinhibitor zur Gruppe der Polymere, benigner Prostatahyperplasie Grad 3 der Vinylpyrrolidone und Acrylate gehört.

Insbesondere ist es bevorzugt, dass der mindestens eine Kristallisationsinhibitor zur Gruppe der Polyvi- nylpyrrolidone mit einer Molmasse im Bereich von 2. Entsprechend ist es bevorzugt, dass mindestens ein Antioxidans enthalten ist.

Diese Beutel sind bevorzugt aus einer siegelbaren Multilaminatfolie hergestellt, welche innen eine siegelbare Polymerschicht und dann eine Aluminium-Schicht enthält. Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von antiestrogensensitiven Tumoren. In anderen Worten wird es zur Behandlung von Benigner Prostatahyperplasie, welche auf eine Antiestrogentherapie ansprechen, eingesetzt.

Dies bedeutet die Verwendung in Langzeitanwendung zur Senkung des Brustkrebsrisikos sowie zur Vermeidung von Rezidiven. Nachfolgend wird benigner Prostatahyperplasie Grad 3 Erfindung benigner Prostatahyperplasie Grad 3 von Beispielen erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Eine gesättigte wässrige Lösung von Anastrozol wurde hergestellt. Aufgrund der Sättigung ist die thermodynamische Aktivität, welche die treibende Kraft für den Permeationsvorgang darstellt, maximal. Diese Lösung wurde auf die Permeation des Wirkstoffes durch die exzidierte Haut der haarlosen Maus, eine wissenschaftlich verbreitete und akzeptierte Modellmembran, benigner Prostatahyperplasie Grad 3.

Das Hautpermeationsmedium bestand aus einer auf pH 7,4 phosphatgepufferten Lösung mit Zusätzen von Polyethylenglykol und 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin, um sink-Bedingungen für den Wirkstoff zu gewährleisten. Die wasserummantelten Zellen wurden mit Wasser von 38 0 C temperiert, so dass eine Temperatur von 32 0 C an der Permeationsfläche der Haut resultierte.

Das Medium wurde mit einem Magnetrüh- rer bei UpM kontinuierlich gerührt. Das entnommene Probenvolumen wurde durch frisches und temperiertes Hautpermeationsmedium ersetzt. Diese Verdünnung wurde bei der Berechnung der kumulativ permeierten Mengen an Anastrozol berücksichtigt.

Die kumuliert permeierten Mengen wurden gegen die Zeit in einem kartesischen Koordinatensystem benigner Prostatahyperplasie Grad 3. Zusätzlich wurden Durchschnittsflüsse bezogen auf 24 und 48 Stunden berechnet. Das Permeationsprofil von Anastrozol ist in Abbildung 1 dargestellt. Offensichtlich permeiert Anastrozol das Hautgewebe in deutlich messbaren Mengen. Eine konstante Freisetzung des Wirkstoffs steady State konnte für mindestens 24 Stunden aufrechterhalten werden. Beispiel 2.

Anastrozol wurde in Ethylacetat - ggf. Das Massenverhältnis der festen Bestandteile betrug wie folgt: Anastrozol zu Silikon 1 ; 99, bzw. Nach einer Homogenisierungsphase wurde die Klebstoff lösung mit Hilfe einer Rakel auf eine fluorpolymerisierte PET-Folie aufgetragen und der Film einem kontrolliertem Trocknungsprogramm unterworfen, um die Prozesslösemittel Ethylacetat und n-Heptan zu entfernen.

Das durchschnittliche Gewicht der Anastrozol enthaltenen Adhäsivschicht wurde zu etwa 55 mg pro 10 cm 2 bestimmt. Die TTS wurden polarisationsmikroskopisch unmittelbar nach der Herstellung sowie unmittelbar vor einem Permeationsexperiment benigner Prostatahyperplasie Grad 3. Alle TTS wiesen ein homogenes und kristallfreies Erscheinungsbild auf. Die Resultate aus den Permeationsexperimenten, welche in Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Prozedere durchgeführt wurden, sind in den Abbildungen 3 bis 5 dargestellt.

Interessanterweise setzt eine kontinuierliche Permeation von Anastrozol benigner Prostatahyperplasie Grad 3 ohne nennenswerte Verzögerung lag-Zeit ein und hält für ein Zeitintervall von etwa 32 Stunden an. Beispiel 1. Das Einarbeiten verschiedener Permeationsverstärker, welche sich in ihren physikochemischen Eigenschaften und somit ihren Wirkmechanismen deutlich voneinander unterscheiden, führte zu dem überraschenden Ergebnis, dass eine kontinuierliche Permeation von Anastrozol nur über ein sehr kurzes Zeitintervall aufrechterhalten werden konnte.

Der kontinuierliche Fluss von Anastrozol durch die Hautmembran versieg- te bereits nach etwa acht Stunden und betrug nahe Null nach wenigen weiteren Stunden.

Das aus dem Permeationsversuch ermittelte Profil ist in Abbildung benigner Prostatahyperplasie Grad 3 dargestellt. Das Ergebnis zeigt deutlich, dass Anastrozol die exzidierte Haut der haarlosen Maus permeiert. Interessanterweise setzt die kontinuierliche Freisetzung von Anastrozol unmittelbar nach Applikation des TTS ein und wird auch über die gesamte Versuchsdauer aufrechterhalten.

Effective date : Kind code of ref document : A2. Bevorzugt handelt es sich bei dem benigner Prostatahyperplasie Grad 3 einen Polymer der Adhäsivkomponente um ein Copolymer eines Acrylats, Methacrylats oder Acrylatmethacylats mit Vinylace- tat, wobei ein Acrylatvinylacetatcopolymer besonders bevorzugt ist Als bevorzugte Acrylate können die DuroTak Kleber Fa.

Beschreibung der Abbildungen Abb. DE DEA1 de EPA2 de. DEA1 de. WOA2 de.