Prostata-Adenokarzinom Morphologie

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Julinunmehr US-Patent Nr. Novembernunmehr US-Patent Nr. Oktobernunmehr fallen gelassen. All diese Anmeldungen sind hier vollständig durch Inbezugnahme aufgenommen. Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Gene für Rezeptoren, insbesondere Gene für Rezeptortyrosinkinasen, deren Insertion in rekombinante DNA-Vektoren und die Herstellung des resultierenden Proteins in Wirtsstämmen von Mikroorganismen und Prostata-Adenokarzinom Morphologie Wirtszellen.

Die Rezeptoren sind auf der Zelloberfläche von reagierenden Zellen angeordnet, und sie binden Peptide oder Polypeptide, die als Wachstumsfaktoren bekannt sind, sowie andere hormonartige Liganden. Prostata-Adenokarzinom Morphologie Ergebnisse dieser Wechselwirkung sind rasche biochemische Änderungen in der reagierenden Zelle sowie eine rasche und eine langfristige Neujustierung der zellulären Genexpression.

Prostata-Adenokarzinom Morphologie Rezeptoren, die mit verschiedenen Zelloberflächen verbunden Prostata-Adenokarzinom Morphologie, können spezifische Wachstumsfaktoren binden. Die Tyrosinphosphorylierung ist eine der Schlüsselmechanismen der Signalübertragung über die Plasmamembran. Die Rezeptoren von etlichen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren sind Tyrosinkinasen; diese beinhalten c-fms, welches der Koloniestimulierender-FaktorRezeptor ist [Sherr et al.

Diese Rezeptoren unterscheiden sich in ihrer Spezifität und Affinität. Im allgemeinen sind Rezeptortyrosinkinasen Glykoproteine, die aus einer extrazellulären Domäne, die in Prostata-Adenokarzinom Morphologie Lage ist, einen spezifische n Wachstumsfaktor en zu Prostata-Adenokarzinom Morphologie, einer Transmembrandomäne, die üblicherweise ein alphahelikaler Bereich des Proteins ist, einer Juxtamembrandomäne wo der Prostata-Adenokarzinom Morphologie z.

Diese können die verschiedenen oben aufgezählten Domänen enthalten, oder auch nicht. In der Folge können einige extrazelluläre Domänen als separate, von der Zelle ausgeschiedene, Proteine exprimiert werden, und einigen Formen der Rezeptoren kann die Tyrosinkinasedomäne fehlen, so dass sie nur die über die Transmembrandomäne in die Plasmamembran inserierte Prostata-Adenokarzinom Morphologie Domäne enthalten, plus einem Prostata-Adenokarzinom Morphologie carboxyterminalen Schwanz.

Siehe Sabin, F. J, Adv. Cell Biol. Nach der fötalen Periode proliferieren Endothelzellen sehr langsam, ausgenommen während der mit der Neovaskularisierung verbundenen Angiogenese. Wachstumsfaktoren, die die Angiogenese stimulieren, üben ihre Wirkung über spezifische endotheliale Zelloberflächen-Rezeptortyrosinkinasen aus.

Hinweise zeigen, dass endothelzellspezifische Wachstumsfaktoren und Rezeptoren vorhanden sind, die primär für die Stimulation des Endothelzellwachstums, Differenzierung sowie bestimmte differenzierte Funktionen Prostata-Adenokarzinom Morphologie sein können.

Die und Aminosäuren-Isoformen von VEGF werden in löslicher Form ausgeschieden, wohingegen die Isoformen mit und Aminosäureresten mit der Zelloberfläche verbunden bleiben und eine starke Affinität für Heparin Prostata-Adenokarzinom Morphologie. Lösliche nicht-heparinbindende und heparinbindende Formen sind ebenfalls für den verwandten Plazentawachstumsfaktor PlGF; beziehungsweise Aminosäuren beschrieben worden, der in der Plazenta, trophoblastischen Tumoren und kultivierten menschlichen Endothelzellen exprimiert wird.

Cancer Res. Es sind ermutigende Ergebnisse berichtet worden mit endogenen angiogenen Inhibitoren oder "Statinen", die Prostata-Adenokarzinom Morphologie, ein Fragment, von Plasminogen, und Endostatin, ein Fragment von Kollagen Prostata-Adenokarzinom Morphologie, beinhalten. Von der systemischen Verabreichung beider Statine ist gezeigt worden, dass sie das Ruhen Prostata-Adenokarzinom Morphologie Tumoren in Tiermodellen induziert und aufrechterhält. Die Rezeptoren und die Signalwirkung durch Statine sowie die Proteasen, die sie aktivieren, müssen noch identifiziert werden.

Es besteht ein Bedarf für weitere therapeutische Moleküle zur Kontrolle der Angiogenese bei der Behandlung Prostata-Adenokarzinom Morphologie Krebs Prostata-Adenokarzinom Morphologie anderen pathologischen Krankheitszuständen. Es wurde gezeigt, dass Prostata-Adenokarzinom Morphologie Brustkrebse etliche angiogene Polypeptide exprimieren, von denen VEGF der am meisten verbreitete ist.

Relf et al. Cancer Inst. Eine Hauptfunktion des Lymphsystems besteht darin, für einen Rückfluss von Flüssigkeit aus Geweben zu sorgen und viele extravaskulären Substanzen zurück in das Blut zu transportieren. Seit Beginn des Jahrhunderts wurden drei verschiedene Theorien hinsichtlich des embryonalen Ursprungs des Lymphsystems vorgestellt. Diese Diagnose ist bei Krebspatienten mit Metastasen in den Lymphknoten und bei lymphatischen Malignitäten, wie beispielsweise einem Lymphom, besonders wichtig.

Verbesserte Materialien und Verfahren zur Abbildung von Lymphgeweben werden in der Fachwelt benötigt. Dieses Gen und dessen kodiertes Protein werden als Flt4 bezeichnet. Die Abkürzung kommt von dem Wort fms-ähnliche Tyrosinkinase 4 fms-like tyrosinkinase 4. Kaipainen, et al. Die Expression von Flt4 wird erst detektierbar durch In-situ-Hybridisierung in den Angioblasten des Kopfmesenchyms, der Kardinalvene und extraembryonal in der Allantois von 8,4-Tage-Postcoital-Mausembryos.

Nur die lymphatischen Endothelien und einige Hochendothelvenolen exprimieren Flt4-mRNA in adulten menschlichen Geweben, und eine erhöhte Expression tritt in lymphatischen Sinus in metastatischen Lymphknoten und im Lymphangiom auf.

Das Proteinprodukt der Flt4-Rezeptortyrosinkinase-cDNA, kloniert aus einer menschlichen Erythroleukämie-Zellinie, ist N-glykosyliert und enthält sieben immunglobulinähnliche Schlei fen in ihrer extrazellulären Domäne. Siehe Pajusola et al. Die vorliegende Erfindung stellt isolierte Polynukleotide z. Die vorliegende Erfindung stellt einen rekombinanten DNA-Vektor bereit, der einen die Flt4-Rezeptortyrosinkinase oder ein verwandtes Protein kodierenden heterologen Abschnitt enthält, der in der Lage ist, in einen Mikroorganismus oder eine eukaryotische Zelle inseriert zu werden, und Prostata-Adenokarzinom Morphologie in der Lage ist, das kodierte Protein zu exprimieren.

Die vorliegende Erfindung stellt eukaryotische Zellen bereit, die in der Lage sind, geeignete Mengen der Flt4-Rezeptortyrosinkinase und Proteine von ähnlicher Funktion aus vielen Arten bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung stellt Peptide bereit, die synthetisch im Labor oder durch Mikroorganismen hergestellt werden können, wobei die Peptide die Aktivität des natürlichen Flt4-Rezeptortyrosinkinaseproteins imitieren.

In einer weiteren Ausführungsform ist die Erfindung auf Peptide gerichtet, die die Aktivität des Flt4-Rezeptor-Tyrosinkinaseproteins hemmen. Besonders bevorzugt sind sie die Peptide ausgewählt Prostata-Adenokarzinom Morphologie der Gruppe, bestehend aus: a einer Flt4-Kurzform, deren Nukleotid- und abgeleitete Aminosäuresequenz in den SEQ ID NO: 1 und 2 wiedergegeben sind; und b eine zweite Form mit anderen Nukleotid- und entsprechenden Aminosäureresten an deren Carboxylterminus, d. Die Flt4-Langform weist eine Länge von Aminosäureresten auf.

Darüber hinaus sind auch automatisierte Geräte erhältlich, die die direkte Synthese jedes der hier offenbarten Proteine leicht verfügbar macht.

Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf Flt4-Peptide und andere Konstrukte und die Verwendung von Flt4 als spezifischen Marker für lymphatische Endothelzellen. In einer besonderen Ausführungsform ist die Erfindung gerichtet auf Nukleinsäuresonden und Antikörper, die Flt4 erkennen, insbesondere auf monoklonale Antikörper und Zusammensetzungen, die solche Antikörper enthalten.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, monoklonale Antikörper bereitzustellen, die das Flt4-Rezeptorprotein oder verschiedene Epitope davon Prostata-Adenokarzinom Morphologie erkennen. Es ist eine Aufgabe der Erfindung, diese monoklonalen Antikörper für diagnostische Zwecke zur Detektion und Messung der Menge von Flt4-Rezeptoren in Geweben, insbesondere in Lymph geweben, zu verwenden.

Die Erfindung ist ferner Prostata-Adenokarzinom Morphologie auf ein Verfahren zum Modulieren zum Beispiel Entgegenwirken oder Verstärken der Funktion von Flt4 bei der lymphatischen Vaskularisierung und bei entzündlichen, infektiösen und Prostata-Adenokarzinom Morphologie Zuständen.

Prostata-Adenokarzinom Morphologie Beispiel umfasst in einer Ausführungsform ein solches Verfahren das Hemmen der Flt4-vermittelten lymphatischen Vaskularisierung durch Bereitstellen von Mengen einer Flt4-bindenden Verbindung, die ausreichen, die Flt4-Endothelzellorte, die Prostata-Adenokarzinom Morphologie einer solchen Reaktion beteiligt sind, zu blockieren, insbesondere wenn die Flt4-Funktion mit einer Krankheit wie beispielsweise metastatischen Krebsen, Lymphomen, Entzündung chronisch oder akutInfektionen und Immunkrankheiten, verbunden ist.

Die Erfindung ist ferner gerichtet auf einen spezifischen Flt4-stimulierenden Liganden und monoklonale Antikörper und deren Verwendung zur Stimulierung lymphatischer Endothelien und Fragmente und Peptide sowie Antikörper, die durch Erforschung des Liganden erhalten werden, zur Hemmung der Flt4-Funktion, falls erwünscht, wie beispielsweise bei verschiedenen Krankheitszuständen, die eine Flt4-Funktion beinhalten.

Die Erfindung stellt eine Zellinienquelle für die Flt4-Rezeptortyrosinkinase bereit. Unter Verwendung des konditionierten Mediums aus diesen Zellen kann der Flt4-Ligand gereinigt werden oder unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik Standard sind, Prostata-Adenokarzinom Morphologie werden. Unter Verwendung dieses konditionierten Mediums oder des gereinigten Liganden werden ein Testsystem für den Flt4-Liganden und Dimerisierungsinhibitoren sowie Inhibitoren der Flt4-Signalübertragung erhalten, die die Identifikation und Herstellung solcher Inhibitoren ermöglichen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst konditioniertes Medium von der PCZellinie ein Protein oder ein Fragment davon, das in der Lage ist, den Flt4-Rezeptor zu stimulieren und das Wachstum und die Differenzierung sowie die differenzierten Funktionen Prostata-Adenokarzinom Morphologie Endothelzellen zu regulieren.

Der Flt4-Ligand oder dessen Peptide oder Derivate sind nützlich bei der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von Endothelzellen und deren differenzierter Funktionen, und bei Prostata-Adenokarzinom Morphologie Erzeugung von Agonisten und Prostata-Adenokarzinom Morphologie für den Liganden. Insbesondere ist der Flt4-Ligand nützlich bei der Regulation lymphatischer Endothelien. Die Identifikation von Flt4-stimulierenden Liganden macht es direkt möglich, auf Inhibitoren dieses Liganden oder Inhibitoren der Flt4-Funktion zu testen.

Solche Inhibitoren werden einfach zu dem den Flt4-Liganden enthaltenden konditionierten Medium zugegeben, und wenn Prostata-Adenokarzinom Morphologie die Autophosphorylierung hemmen, agieren sie als Flt4-Signalübertragungsinhibitoren. Februarund veröffentlicht als internationale Veröffentlichung Nr.

Nat'l Acad. Die Erfindung ist auch gerichtet auf ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetierorganismus, der an einer Krankheit leidet, die gekennzeichnet ist durch Expression Prostata-Adenokarzinom Morphologie Flt4-Tyrosinkinase Flt4 in Zellen, umfassend den Schritt Prostata-Adenokarzinom Morphologie Verabreichung einer Zusammensetzung an einen Säugetierorganismus, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung umfasst, die wirksam ist, die Bindung eines Flt4-Ligandenproteins an Flt4, das in Zellen des Organismus exprimiert wird, zu hemmen, wodurch die Flt4-Funktion gehemmt wird.

Die Krankheit können Krankheiten sein, die bereits oben erwähnt wurden, wie beispielsweise Krankheiten, die gekennzeichnet sind durch unerwünschte lymphatische Vaskularisierung.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Zellen somit Endothelzellen lymphatisch oder vaskulär. In anderen Ausführungsformen umfassen die Zellen neoplastische Zellen wie beispielsweise bestimmte Lymphome, die Flt4 exprimieren. Die Behandlung von Menschen ist speziell vorgesehen. Prostata-Adenokarzinom Morphologie einer "Verbindung, die wirksam ist, die Bindung eines Flt4-Ligandenproteins an in Zellen des Organismus exprimiertem Flt4 zu hemmen" wird jede Prostata-Adenokarzinom Morphologie verstanden, die die Bindung des hier als vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor Prostata-Adenokarzinom Morphologie beschriebenen Flt4-Liganden, wie er aus PCkonditioniertem Medium isolierbar ist, hemmt.

Es wird davon ausgegangen, dass solche Verbindungen auch wirksam sein werden zur Hemmung der Bindung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors D an Flt4.

Beispielhafte Verbindungen bein halten die folgenden Polypeptide: a ein Polypeptid, umfassend ein antigenbindendes Fragment eines Anti-Flt4-Antikörpers; b ein Polypeptid, umfassend ein lösliches Flt4-Fragment z. Kleinmolekulare Inhibitoren, die durch Standard-In-vitro-Screeningtests, z. Polypeptide, die ein antigenbindendes Fragment eines Anti-Flt4-Antikörpers umfassen, sind stark bevorzugt.

Solche Polypeptide beinhalten zum Beispiel polyklonale und monoklonale Antikörper, die Flt4 spezifisch binden; Fragmente solcher Antikörper; chimäre und humanisierte Antikörper; bispezifische Antikörper, die spezifisch an Flt4 binden und auch spezifisch an ein anderes Antigen und dergleichen binden. Die Verwendung solcher Verbindungen, die an zirkulierenden Flt4-Liganden binden und dadurch die Bindung des Liganden an Flt4 hemmen, ist ebenfalls vorgesehen.

In Prostata-Adenokarzinom Morphologie verwandten Variante sieht die Erfindung Behandlungsverfahren vor, die die intrazelluläre Flt4- Signalübertragung stromabwärts unterbrechen, wodurch die Flt4-Funktion gehemmt wird. In einer bevorzugten Variante umfasst die Verbindung ferner eine detektierbare Markierung wie hier andernorts beschrieben, oder ein zytotoxische Mittel.

Beispielhafte zytotoxische Mittel beinhalten Pflanzentoxine z. Ricin, SaporinBakterien- oder Pilztoxine, Radioisotope z. Methotrexat, 5-Fluordesoxyuridinalkylierende Mittel z. ChlorambucilProstata-Adenokarzinom Morphologie Mittel z. Vincaalkaloide und DNA-interkalierende Mittel z. Eine Vielzahl chemischer Verbindungen, die auch als "chemotherapeutische Mittel" beschrieben werden, fungieren dahingehend, eine DNA-Schädigung zu induzieren, und sind sämtlich dazu gedacht, in den hier offenbarten kombinierten Behandlungsverfahren verwendet zu werden.

Die Erfindung umfasst auch die Verwendung einer Kombination einer oder mehrerer DNA-schädigender Mittel, ob Strahlen-basiert oder tatsächliche Verbindungen, wie beispielsweise die Verwendung von Röntgenstrahlen mit Cisplatin oder die Verwendung von Prostata-Adenokarzinom Morphologie mit Etoposid.

In Ausführungsformen, in denen das andere Mittel und Expressionskonstrukt getrennt verabreicht werden, würde man im allgemeinen sicherstellen, das zwischen den Zeiten der jeweiligen Verabreichung keine wesentliche Zeitdauer abläuft, so dass das Mittel und das Peptid-basierte Therapeutikum noch in der Lage sind, eine vorteilhafte Kombinationswirkung zu zeigen.

In solchen Fällen ist es vorgesehen, dass man beide Modalitäten innerhalb von etwa 12—24 Stunden voneinander, bevorzugt innerhalb von etwa 6—12 Stunden voneinander verabreicht, wobei eine Verzögerungszeit von nur etwa 12 Stunden am meisten bevorzugt ist.

In einigen Prostata-Adenokarzinom Morphologie kann es jedoch wünschenswert sein, die Zeitdauer für die Behandlung wesentlich zu verlängern, wobei mehrere Tage 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bis mehrere Wochen 1, 2, Prostata-Adenokarzinom Morphologie, 4, 5, 6, 7 oder Prostata-Adenokarzinom Morphologie zwischen den entsprechenden Verabreichungen vergehen. Wiederholte Behandlungen mit einem oder beiden Mitteln sind besonders vorgesehen. Die Erfindung beinhaltet daher ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetierorganismus, der an einer neoplastischen Krankheit leidet, die gekennzeichnet Prostata-Adenokarzinom Morphologie durch Expression von Flt4-Tyrosinkinase Flt4 in vaskulären Endothelzellen, umfassend die Schritte des: Verabreichens einer Zusammensetzung an einen Prostata-Adenokarzinom Morphologie, der einer solchen Behandlung bedarf, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung umfasst, die wirksam ist zur Hemmung der Bindung eines Flt4-Ligandenproteins an in vaskulären Endothelzellen des Organismus exprimiertem Flt4, wodurch die Flt4-vermittelte Proliferation der vaskulären Endothelzellen gehemmt wird.

Die Behandlung neoplastischer Krankheiten, die ausgewählt sind aus Karzinomen z. BrustkarzinomenPlattenepithelkarzinomen, Lymphomen, Melanomen und Sarkomen, ist insbesondere vorgesehen. Es wird jedoch leicht ersichtlich sein, dass die hier Prostata-Adenokarzinom Morphologie Detail beschriebenen Screeningtechniken andere Prostata-Adenokarzinom Morphologie, die durch Flt4-Expression in vaskulären Endothelzellen gekennzeichnet sind, identifizieren werden, wobei die Tumoren Kandidaten sind, die für ein hier beschriebenes Anti-Flt4-Behandlungsschema empfänglich sind.

Die Behandlung von Brustkarzinomen, die durch Prostata-Adenokarzinom Morphologie von Flt4 in vaskulären Endothelzellen gekennzeichnet sind, ist insbesondere vorgesehen. Therapeutisch wirksame Mengen von Verbindungen werden empirisch unter Verwendung von fachlich anerkannten Dosiseskala tions- und Dosiswirkungstests ermittelt. Für humanisierte Antikörper, die typischerweise eine lange Zirkulationshalbwertszeit aufweisen, ist eine Dosierung in Intervallen im Bereich von täglich bis jeden zweiten Monat, und besonders bevorzugt jede Woche oder jede zweite Woche Prostata-Adenokarzinom Morphologie jede dritte Woche, bevorzugt vorgesehen.