Schleimsekretion aus Prostata-

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Radfahrer und Prostata-Probleme

April Vertreteraktennummer PCdie nun fallengelassen ist. PCnow abandoned; die Nicotinamidderivate mit biologischer Aktivität als Inhibitoren des PDE4-Isozyms und daher zur Behandlung von entzündlichen, Atemwegs- und allergischen Erkrankungen und Störungen verwendbar offenbart. In Schleimsekretion aus Prostata- im vorhergehenden genannten Anmeldungen ist nichts offenbart, das einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem betreffenden Gebiet die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren unerwartet hohen Grad an Hemmaktivität gegenüber dem PDE4-Isozym lehrt.

In the above-mentioned applications, nothing is disclosed which teaches the novel compounds of the present invention or their unexpectedly high level of inhibitory activity against the PDE4 isozyme one of ordinary skill in the relevant art. Juni Vertreteraktenzeichen Nr.

Die offenbarten Verbindungen und Verfahren sind jedoch nicht die gleichen wie die der vorliegenden Erfindung. Schleimsekretion aus Prostata- the disclosed compounds and processes are not the same as that of the present invention. Reference is made further to the copending applications, as the present invention have been filed on the same day, representative Docket PC, PC, PC, include PC and PC, which other classes of nicotinamide derivatives useful as Schleimsekretion aus Prostata- inhibitors of the PDE4 isozyme.

The 3 ', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterases PDEs comprise a large class of enzymes divided into at least eleven different families which are structurally, biochemically and pharmacologically distinct. Die Enzyme innerhalb jeder Familie werden allgemein als Isoenzyme oder Isozyme bezeichnet. The enzymes within each family Schleimsekretion aus Prostata- commonly referred to as isoenzymes, or isozymes.

A total of more than 15 gene products are included in this class, and further diversity results from different splicing and post-translational processing of those gene products. These enzymes are collectively referred to as isoforms or subtypes of the PDE4 isozyme family. The following is a detailed discussion of Schleimsekretion aus Prostata- genomic organization, molecular structure and enzymatic activity of Schleimsekretion aus Prostata- different splicing, transcriptional regulation and phosphorylation, distribution and expression, and selective inhibition of PDE4 Isozymsubtypen place later.

The PDE4s are characterized by selective high affinity hydrolytic Schleimsekretion aus Prostata- of the second messenger cyclic nucleotide 3 ', 5'-cyclic adenosine monophosphate cAMPand by sensitivity to inhibition by rolipram.

Eine Anzahl selektiver Inhibitoren der PDE4s wurde in den vergangenen Jahren entdeckt, und aus dieser Hemmung resultierende vorteilhafte pharmakologische Wirkungen wurden in einer Vielzahl von Krankheitsmodellen gezeigt. A number of selective inhibitors of PDE4s was discovered in recent years, and results from this inhibition beneficial pharmacological effects have been demonstrated in a variety of disease models. Siehe beispielsweise Torphy et al. See, for example Torphy et al. Health Perspect.

Duplantier et al, J. Med Chem Schleimsekretion aus Prostata-,; Schneider et al. Schneider et al. Banner and Page, Br. Barnette et al. Wright et al. Manabe et al. Med Chem 42, Therefore, there is still considerable interest in the relevant. Die Schleimsekretion aus Prostata- Erfindung befasst sich ebenfalls mit der Verwendung selektiver PDE4-Inhibitoren zur Schleimsekretion aus Prostata- therapeutischen Behandlung einer Zahl von entzündlichen, Atemwegs- und allergischen Erkrankungen und Störungen, jedoch insbesondere zur Behandlung von Asthma; The present invention also deals with the use of selective PDE4 inhibitors for the improved therapeutic treatment of a number of inflammatory, respiratory and allergic diseases and conditions, but especially for the treatment of asthma; chronischer obstruktiver Lungenerkrankung COPDdie chronische Bronchitis, Emphysem und Bronchiektase umfasst; chronic obstructive pulmonary disease COPD including chronic bronchitis, emphysema, and bronchiectasis; chronischer Rhinitis; Schleimsekretion aus Prostata- rhinitis; und chronischer Sinusitis.

Theophylline, Schleimsekretion aus Prostata- has the PDEs as one of its biochemical targets, in addition to its known bronchodilatory activity causes an effect on the vasculature of patients with increased pulmonary artery pressure, a suppression of inflammatory cell responses and induction of apoptosis of eosinophils.

Nachteilige Folgen von Theophyllin, am häufigsten Herzdysrrhythmien und Übelkeit, werden ebenfalls durch PDE-Hemmung vermittelt, was jedoch zur Suche nach stärker Schleimsekretion aus Prostata- Inhibitoren von PDEs führt, die sowohl Immunzellfunktionen in vitro als auch eine allergische Lungenentzündung in vivo unterdrücken können, während sie gleichzeitig verbesserte Nebenwirkungsprofile aufweisen.

Adverse effects of theophylline, most Herzdysrrhythmien and nausea, are also mediated by PDE inhibition, but Schleimsekretion aus Prostata- leads to the search for more selective inhibitors of PDEs that can suppress both immune cell functions in vitro and allergic Schleimsekretion aus Prostata- inflammation in vivo, while improved at the same time have side-effect profiles.

In the airways of patients suffering from asthma and other obstructive airway diseases, PDE4 is because of its distribution Schleimsekretion aus Prostata- the smooth muscle of the airways and inflammatory cells, the most important of the PDE isozymes as a target for drug discovery.

Mehrere bisher auf dem Fachgebiet eingeführte PDE4-Inhibitoren wurden so gestaltet, dass sie einen verbesserten Schleimsekretion aus Prostata- Index im Hinblick auf die Nebenwirkungen der im vorhergehenden genannten nichtselektiven Xanthine auf das kardiovaskuläre, gastrointestinale und Zentralnervensystem aufweisen. Several been introduced in the art PDE4 inhibitors have been designed Schleimsekretion aus Prostata- have an improved therapeutic index with respect to the side effects of the above-mentioned nonselective xanthines on the cardiovascular, gastrointestinal Schleimsekretion aus Prostata- central nervous system.

Obstruction of airflow and airway inflammation are features of asthma as well as COPD. While bronchial asthma is predominantly Schleimsekretion aus Prostata- by a Eosinophilenentzündung, appear to play a major role neutrophils in the pathogenesis of COPD.

So bilden PDEs, die Schleimsekretion aus Prostata- der Relaxation der glatten Muskulatur beteiligt sind und sich auch in Eosinophilen sowie Neutrophilen finden, wahrscheinlich ein wesentliches Schleimsekretion aus Prostata- des Schleimsekretion aus Prostata- beider Krankheiten. Thus forming PDEs that are involved in smooth muscle relaxation and are also found in eosinophils and neutrophils, probably an essential element of the progress of both diseases.

However benafentrine only leads to bronchodilation, when administered by inhalation, and zardaverine gives only moderate and short-lived bronchodilation. Milrinon, ein Kardiotonikum, induziert eine kurzlebige Bronchodilatation und einen geringen Grad an Schutz gegenüber induzierter Bronchokonstriktion, besitzt jedoch deutliche nachteilige Folgen, beispielsweise Tachykardie und Hypotonie.

Milrinone, a cardiotonic, induces short-lived bronchodilation and a slight degree of protection against induced bronchoconstriction, but has marked adverse consequences, such as tachycardia and hypotension.

A stronger relative success has been obtained in the art with the discovery and development of selective PDE4 Schleimsekretion aus Prostata. In vivo verringern PDE4-Inhibitoren das Einströmen von Eosinophilen in die Lungen von sich mit Allergenen auseinandersetzenden Lebewesen, während auch die Bronchokonstriktion und die erhöhte Bronchialreaktion, die nach einer Allergenauseinandersetzung auftreten, verringert werden.

In vivo, PDE4 inhibitors reduce Schleimsekretion aus Prostata- influx of eosinophils to the lungs of allergen to address reacted with living beings, Schleimsekretion aus Prostata- the bronchoconstriction and elevated Bronchialreaktion that occur after an allergen conflict can be reduced.

PDE4-Inhibitoren verringern auch die Mitogenese der vaskulären glatten Muskulatur und sie greifen möglicherweise in die Fähigkeit von Epithelzellen der Luftwege zur Bildung von entzündungsfördernden Mediatoren ein. PDE4 inhibitors also reduce vascular smooth muscle mitogenesis and they may engage in the ability of airway epithelial cells to form a pro-inflammatory mediators.

Durch die Freisetzung von Schleimsekretion aus Prostata- Proteasen und Säurehydrolasen aus ihren Granula und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies tragen Neutrophile zu einer mit chronischer Entzündung in Verbindung stehenden Gewebezerstörung bei und sind ferner in die Pathologie von Erkrankungen, wie Empyhsem, verwickelt. Through the release of neutral proteases and acid hydrolases from their granules, and the generation of reactive oxygen species, neutrophils contribute to chronic inflammation associated with tissue destruction in and are further described in the pathology of diseases such as Empyhsem implicated.

SB, administered orally at dosages of 5, 10 and 15 mg bid, showed significant increases in the exhalation FEV 1 forced expiratory volume in 1 second from placebo at week 2 of Schleimsekretion aus Prostata- study that a large number of patients included.

CDP kann durch die Formel 0. Siehe Compton et al. See Compton et al. Care Med. Patients with severe COPD has been observed that they had pulmonary hypertension, and a reduction in the mean pulmonary artery pressure under clinical conditions has been achieved by oral administration of the selective PDE3 inhibitors milrinone and enoximone. It was also shown that enoximon the airway resistance in patients treated with decompensated COPD in the hospital decreased.

Siehe Leeman Schleimsekretion aus Prostata- al. See Leeman et al. Using selective PDE3 inhibition by motapizone and selective PDE5 inhibition by zaprinast has been shown that combined inhibition of PDE 3 and 5 results in a relaxation of pulmonary artery rings which broadly corresponds to the pattern of PDE isozymes, which is found in the smooth muscle of the pulmonary artery.

Siehe Rabe et al. See Raven et al. Die Strukturen von Milrinon und Zaprinast sind im vorhergehenden als die Formeln 0. The structures of milrinone and zaprinast are shown above as Formulas 0. Die Strukturen von Enoximon und Motapizon können durch die Formeln 0. The effects of PDE4 inhibitors on various inflammatory cell responses can be used as a basis for profiling and selecting inhibitors for further study. These effects include elevation of cAMP and Schleimsekretion aus Prostata- of superoxide production, degranulation, chemotaxis and tumor necrosis factor-alpha TNFa release in eosinophils, neutrophils and monocytes.

PDE4 inhibitors may emesis, ie nausea and vomiting, induce, which, as expected, is an adverse effect. The adverse effect of vomiting became clear, were examined as PDE4 inhibitors for the first time for CNS indications such as Schleimsekretion aus Prostata- were used as rolipram and denbufylline in clinical trials. Rolipram und Denbufyllin können durch die Formeln 0. Der Mechanismus bzw. The mechanism or mechanisms induced by PDE4 inhibitors potentially vomiting, are uncertain, but suggests an investigation of the PDE4 inhibitor Schleimsekretion aus Prostata- that nausea and vomiting are at least partially mediated by the breaking centers in the brain.

Nachteilige gastrointestinale Folgen können durch lokale Wirkungen verursacht werden, beispielsweise ist Rolipram ein sehr wirksamer Stimulator der Säuresekretion aus Magenwandzellen, und die gebildete überschüssige Säure kann durch das Hervorrufen lokaler Reizung gastrointestinale Störungen verstärken. Adverse gastrointestinal effects may be caused by local effects, e.

Ro kann durch die Formel 0. Die Bemühungen zur Minimierung oder Beseitigung der im vorhergehenden genannten nachteiligen Folgen, die manchmal mit PDE4-Inhibitoren verbunden sind, umfassten die Bildung von Inhibitoren, die nicht in das Zentralnervensystem eindringen, Schleimsekretion aus Prostata- das Verabreichen von PDE4-Inhibitoren durch Inhalieren statt eine orale Verabreichung.

Efforts to minimize or eliminate the above-mentioned adverse effects that are sometimes associated with PDE4 inhibitors have included the formation of inhibitors which do not penetrate into the central nervous system, and administering PDE4 inhibitors by inhalation rather than oral administration.

While most inhibitors, especially RS, against PDE4D are more effective, it does not come close to a selectivity. RS kann durch die Formel 0. Seit einiger Zeit ist bekannt, dass Rolipram die Fähigkeit zur Wechselwirkung mit einer hochaffinen Bindungsstelle an Hirnmembranen besitzt, und es wurde später einschlägig festgestellt, dass diese hochaffine Rolipram-Bindungsstelle S rdie von der katalytischen Stelle S c verschieden ist, in einer verkürzten rekombinanten PDE4A und einer rekombinanten PDE4B voller Länge Schleimsekretion aus Prostata- ist.

For some time, it is known that rolipram has the ability to interact with a high-affinity binding site on brain membranes, and it was found relevant later that this high-affinity rolipram binding site S rwhich from the catalytic site S c is different, exists in a truncated recombinant PDE4A and PDE4B a recombinant full length. Recently, S r has been identified on all four PDE4 subtypes. Siehe Hughes et al. See Hughes et al. The presence of S r appears to have a profound effect on the ability of certain inhibitors such as rolipram and RS, to inhibit the catalytic activity of PDE4 isozymes to have.

Der Einfluss von Resten auf Schleimsekretion aus Prostata- Inhibitorbindung ist ebenfalls signifikant. The impact of residues on inhibitor binding is also significant. Es wurde gezeigt, dass eine einzige Aminosäuresubstitution Alanin Schleimsekretion aus Prostata- Aspartat in der katalytischen Region von PDE4B für die Hemmung durch Rolipram entscheidend ist, und dies scheint eine Wirkung der Klasse zu sein, da die verwandten Inhibitoren RP und Ro ebenfalls an dem mutierten Enzym Wirksamkeit verlieren.

It has been shown that a single amino acid substitution alanine for aspartate Schleimsekretion aus Prostata- the catalytic region of PDE4B is critical for inhibition by rolipram, and this appears to be an Schleimsekretion aus Prostata- of the class, as Schleimsekretion aus Prostata- related inhibitors RP, and Ro losing also to the mutant enzyme activity.

Schleimsekretion aus Prostata- the role of binding of inhibitors to the S c or S r in the form of elevation of cAMP and inhibition of cell responses is currently not fully understood. Von RP wurde in Meerschweinchenuntersuchungen ermittelt, dass es hinsichtlich 1 der Hemmung von antigeninduzierter Lungeneosinophilie und Eosinophilenperoxidase EPOKH Banner, "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways", Pulm.

RP was determined in guinea pig studies that terms of 1 the inhibition of antigen-induced lung eosinophilia and Schleimsekretion aus Prostata- EPOKH banners, "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways, "Pulm.

Allergy Immunol. Die Entwicklung von RP, Piclamilast, wurde nicht fortgesetzt. The development of RP, piclamilast, was not continued. Piclamilast kann durch die Formel 0. Schleimsekretion aus Prostata- verwandte Reihe von Verbindungen wird durch RPR und RPR repräsentiert, von denen in Rattenuntersuchungen gezeigt wurde, dass sie Wirksamkeit hinsichtlich der Hemmung von antigeninduzierten Bronchospasmen besitzen; A related series of compounds is represented by RPR and RPR represented, one of which was shown in rat studies, that they have activity in the inhibition of antigen-induced bronchospasm; Escott et al.

Escott et al. Symp Med Chem,