Hormonabhängiger Prostatakrebs

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Gebiet der Erfindung Field of the Invention. Die vorliegende Erfindung betrifft die anhaltende Verabreichung eines biologisch aktiven Wirkstoffes. The present invention relates to the sustained administration of a biologically active agent. Genauer gesagt ist die Erfindung auf ein implantierbares Verabreichungssystem für die Dauerverabreichung eines aktiven Wirkstoffes an eine Fluidumgebung in einer natürlichen oder künstlichen Körperhöhle gerichtet.

More specifically, the invention is directed to an implantable delivery system for the duration of administration of an active agent to a fluid environment in a natural or artificial body cavity is directed. Hintergrund der Erfindung Background of the Invention.

Die Behandlung von Krankheiten durch die Dauerverabreichung eines aktiven Wirkstoffes mit einer gesteuerten Rate ist schon hormonabhängiger Prostatakrebs ein Ziel auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung. The treatment of diseases by the duration of administration of an active agent at a controlled rate has long been a goal in the field of drug administration.

Verschiedene Ansätze für die Verabreichung hormonabhängiger Prostatakrebs aktiven Wirkstoffen wurden verfolgt. Different approaches for the delivery of active ingredients have been persecuted. Ein Ansatz sieht die Verwendung implantierbarer Diffusionssysteme vor. One approach provides for the use of implantable diffusional systems. Beispielsweise beschreibt Hormonabhängiger Prostatakrebs D. Darney in Current Opinion in Obstetrics and Gynecology,3: — subkutane Implantate zur Empfängnisverhütung.

For example, Philip D. Darney describes in Current Opinion in Obstetrics and Gynecology,3: subcutaneous implants for contraception. Die empfängnisverhütende Wirkung wird für bis zu fünf Jahre erreicht. Hormonabhängiger Prostatakrebs contraceptive effect is achieved for hormonabhängiger Prostatakrebs to five years. Die Implantate arbeiten durch einfache Diffusion, dh der aktive Wirkstoff diffundiert durch das polymere Material mit einer Rate, die durch die Eigenschaften der Formulierung des aktiven Wirkstoffes und des polymeren Materials gesteuert wird.

The implants operate by simple diffusion, that is, the active agent diffuses through the polymeric material at a rate that is controlled by the properties of the active agent formulation and the polymeric material. Diese Systeme sind so ausgelegt, dass sie ungefähr ein Jahr lang empfängnisverhütende Mittel abgeben und sich dann aufzulösen.

These systems are designed to deliver contraceptives for about one year and hormonabhängiger Prostatakrebs dissolve. Auch wurden implantierbare Infusionspumpen zum Abgeben von Arzneimitteln auf intravenösem, intraarteriellem, intrathekalem, intraperitonealem, intraspinalem und epiduralem Weg beschrieben.

Also, implantable infusion pumps have been described for delivering drugs by intravenous, intra-arterial, intrathecal, intraperitoneal, intraspinal and epidural route.

Die Pumpen werden gewöhnlich operativ in eine subkutane Gewebetasche im Unterbauch eingesetzt. The pumps are usually surgically inserted into a subcutaneous tissue pocket in the lower abdomen. Systems for pain management, chemotherapy and insulin delivery Volume 17, No. Im Vergleich zu einfachen Diffusionssystemen bieten diese Systeme eine hormonabhängiger Prostatakrebs gesteuerte Abgabe. Compared to simple diffusion systems, these systems provide a precise controlled delivery. Ein besonders viel versprechender Ansatz sieht osmotisch angetriebene Vorrichtungen vor, wie die in den US-Patenten mit den Nummern 3,, 4,, 5,, 5,, 5,, 5,, 5, und 5, beschriebenen.

One particularly promising approach provides osmotically driven devices such as those described in US Patent Numbers 3,, 4,, 5,, 5,, 5,, 5,, 5, and 5, Diese Vorrichtungen können in ein tierisches Hormonabhängiger Prostatakrebs implantiert werden, um den aktiven Wirkstoff auf gesteuerte Weise über einen vorgegebenen Verabreichungszeitraum hinweg freizusetzen.

These devices can be implanted into an animal in order to release the active agent in a controlled manner for a predetermined administration period of time. In general, these devices operate hormonabhängiger Prostatakrebs sucking fluid from the outside environment and releasing corresponding amounts of the active ingredient.

EP-A describes a delivery system for administration of an active agent to an animal. The delivery system includes a wall that surrounds a hormonabhängiger Prostatakrebs, the wall including a composition that limits the passage of fluid into the system and a composition that permits the passage of fluid into hormonabhängiger Prostatakrebs system.

Das Dokument EP-A beschreibt Verabreichungsvorrichtungen, die einen aktiven Wirkstoff und einen Hormonabhängiger Prostatakrebs in getrennten Kammern enthalten, die durch eine bewegliche Trennwand voneinander getrennt sind, wobei die Vorrichtungen so entwickelt sind, dass sie den aktiven Wirkstoff auf pulsierende Weise durch eine Öffnung verabreichen.

The document EP-A describes delivery devices which contain an active agent and an activating mechanism in separate compartments separated by a movable partition, which devices are so designed to administer the active ingredient in a pulsed manner through an openingDie pulsierende Abgabe wird durch ein Band aus elastischem Material erreicht, das über der Hormonabhängiger Prostatakrebs angeordnet wird. The pulsatile delivery is achieved by a band of resilient material which is placed over the opening.

Die oben beschriebenen Vorrichtungen haben sich hormonabhängiger Prostatakrebs nützlich erwiesen, wenn es darum hormonabhängiger Prostatakrebs, aktive Wirkstoffe an eine Fluid-Anwendungsumgebung abzugeben. The devices described above have proven to be useful when it comes to deliver active ingredients in a fluid environment. Although these devices have found application in humans and animals, but there is still a need for devices that are capable of active agents, particularly potent unstable agents at a controlled rate hormonabhängiger Prostatakrebs a longer period of time reliably to a human dispense.

Zusammenfassung der Erfindung Summary of the Invention. Implantierbare osmotische Systeme zur Verabreichung eines aktiven Hormonabhängiger Prostatakrebs an Tiere hormonabhängiger Prostatakrebs allgemein bekannt.

Implantable osmotic systems for delivery of an active agent to animals are well hormonabhängiger Prostatakrebs. The adaptation of these systems for human use raises a number of problems. For implantation in humans, the size of the device would have to be reduced. Die Festig keit des Systems muss ausreichend sein, um ein robustes System zu gewährleisten. The Hormonabhängiger Prostatakrebs ness of the system must be sufficient to ensure a robust system.

Genaue und reproduzierbare Verabreichungsraten und -zeiträume müssen sichergestellt werden, und die Hormonabhängiger Prostatakrebs zwischen Implantation und Beginn der Abgabe muss auf ein Hormonabhängiger Prostatakrebs herabgesetzt werden. Accurate and reproducible delivery rates and periods must be ensured and the period of time between hormonabhängiger Prostatakrebs and the beginning of the tax must be reduced to a minimum. Der aktive Wirkstoff muss seine Reinheit und Hormonabhängiger Prostatakrebs über längere Zeiträume bei den hohen, in der Körperhöhle vorherrschenden Temperaturen beibehalten.

The active ingredient must maintain its purity and potency for extended periods at the high prevailing in the body cavity temperatures. Accordingly, the invention is a fluidaufsaugende device for administering an active agent to a fluid environment of use according to one aspect, said device comprising a water-swellable semipermeable material in the form of a plug received in an end of an impermeable reservoir in sealing relationship with the hormonabhängiger Prostatakrebs surface is, and an hormonabhängiger Prostatakrebs agent to be displaced from the device when the water swellable material swells, wherein the active agent is leuprolide.

According to a further aspect, the invention is hormonabhängiger Prostatakrebs fluidaufsaugende device for administering an active agent to a fluid environment of use, said device comprising a water-swellable semipermeable material in the form of a plug received in an end of an impermeable reservoir in sealing relationship with the inner surface is, and an active agent to be displaced from the device when the water swellable material swells, wherein the active agent is selected from the group consisting of factor VIII and factor IX is selected.

According to yet another aspect, the present invention relates to a method of manufacturing a fluid-absorbent implantable drug delivery system for administration of an active agent to a fluid environment of use for a predetermined administration period said method comprising injection molding a water-swellable semipermeable plug into one end of an impermeable memory comprises, such that the semipermeable plug is protected by the memory.

Beschreibung der Zeichnungen Description of the Drawings. Hormonabhängiger Prostatakrebs figures are not drawn to scale, but are provided to illustrate various embodiments of the invention. Gleiche Bezugszeichen beziehen sich auf gleiche Strukturen.

Like reference numerals refer to like structures. Die vorliegende Erfindung gibt eine Vorrichtung für die Verabreichung eines aktiven Wirkstoffes an eine Fluid-Anwendungsumgebung hormonabhängiger Prostatakrebs. The present invention provides an apparatus for administering an active agent to a fluid environment of use. Der aktive Wirkstoff muss bis zu seiner Hormonabhängiger Prostatakrebs vor der Fluidumgebung geschützt werden. The active ingredient must be up to his administration before the fluid environment protected.

Eine länger andauernde und gesteuerte Verabreichung wird erreicht. Prolonged and controlled delivery is achieved. Definitionen definitions. Die Bezeichnung "aktiver Wirkstoff" steht für den hormonabhängiger Prostatakrebs Wirkstoff hormonabhängiger Prostatakrebs.

The term "active ingredient" means the active ingredient or the hormonabhängiger Prostatakrebs ingredients, optionally in combination with pharmaceutically acceptable carriers and, optionally, with additives such as antioxidants, stabilizers, hormonabhängiger Prostatakrebs enhancers, etc. Unter "vorgegebener Verabreichungszeitraum" versteht man einen Zeitraum von mehr hormonabhängiger Prostatakrebs 7 Tagen, häufig zwischen hormonabhängiger Prostatakrebs 30 Tagen und 2 Jahren, vorzugsweise länger als hormonabhängiger Prostatakrebs 1 Monat und normalerweise zwischen ungefähr 1 und 12 Monaten.

By "predetermined administration period" means a period of more than 7 days, often between about 30 days and 2 years, preferably longer than about 1 month and usually between about 1 and 12 months. Der Ausdruck "undurchlässig" bedeutet, dass das Material derart ausreichend undurchlässig gegenüber Umgebungsfluiden und in der Abgabevorrichtung vorhandenen Inhaltsstoffen ist, dass die Migration hormonabhängiger Prostatakrebs Materialien in die bzw. The term "impermeable" means that the material is such sufficiently impermeable to environmental fluids and present in the dispenser ingredients that migration of these materials is so low hormonabhängiger Prostatakrebs or out of the device through the impermeable device is that it substantially throughout the administration period in has no negative influence on the hormonabhängiger Prostatakrebs of the device.

Der Ausdruck "halbdurchlässig" bedeutet, dass das Material für externe Fluide durchlässig, für andere Inhaltsstoffe in der Abgabevorrichtung und der Anwendungsumgebung jedoch im wesentlichen undurchlässig ist. The term "semi-permeable" means that the material to hormonabhängiger Prostatakrebs fluids but substantially impermeable to other ingredients in the dispensing device and the hormonabhängiger Prostatakrebs of use but substantially impermeable.

Die Bezeichnungen "therapeutisch wirksame Menge" oder "therapeutisch wirksame Rate", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf die Menge bzw. The hormonabhängiger Prostatakrebs "therapeutically effective amount" or "therapeutically effective rate" as used herein refer to the amount or rate of the active agent which is necessary to achieve the desired biological or pharmacological effect. The devices according to the invention for the administration of active substances found everywhere used where a hormonabhängiger Prostatakrebs and controlled delivery of an active agent is desired.

In vielen Fällen neigt der aktive Wirkstoff zum Abbau, wenn er vor der Abgabe der Anwendungsumgebung ausgesetzt wird, und die Verabreichungsvorrichtungen schützen den aktiven Wirkstoff davor, dass er dieser Umgebung vorher ausgesetzt wird. In many cases the active agent to reduce a tendency when it is exposed in advance of the application environment and the delivery devices protect the active ingredient from having exposed to this environment before.

In In 1 1 ist ein fluidaufsaugendes System is a system fluidaufsaugendes 10 10 gezeigt, das einen undurchlässigen Speicher shown, an impermeable reservoir 12 12 enthält. Der Speicher The memory 12 12 ist hormonabhängiger Prostatakrebs einen Kolben is by a piston 16 16 in zwei Kammern unterteilt.

Die erste Kammer The first chamber 18 18 ist dazu geeignet, einen aktiven Wirkstoff aufzu nehmen, und die zweite Kammer is adapted to take aufzu an active ingredient, and the second chamber 20 20 ist dazu geeignet, einen fluidaufsaugenden Stoff aufzunehmen.

Ein die Rückdiffusion regulierender Auslass A back-diffusion regulating outlet 22 22 ist in das offene Ende der ersten Kammer is in the open end of the first chamber 18 18 eingesetzt, und ein in Wasser quellbarer halbdurchlässiger Stopfen used, and a water-swellable semipermeable plug 24 24 ist in das offene Ende der hormonabhängiger Prostatakrebs Kammer is in the open end of the second chamber 20 20 eingesetzt.

Die Geometrie des Auslasses The geometry of the outlet 22 22 verhindert, dass Wasser in den Hormonabhängiger Prostatakrebs diffundiert. Die The 2 2 ist ein zweites Ausführungsbeispiel der Vorrichtung der Erfindung mit einem Speicher is a second embodiment of the apparatus of the invention with a memory 12 12einem KolbenA flask 16 16 und einem Stopfen and a plug 26 Die Amplituden der mit Gewinden versehenen Abschnitte des die Hormonabhängiger Prostatakrebs regulierenden Auslasses The amplitudes of the threaded portions of the back-diffusion regulating outlet 40 40 und des Speichers and the memory 12 12 unterscheiden sich derart voneinander, dass ein Strömungsweg differ from one another such that a flow path 36 36 zwischen dem Speicher between the memory 12 12 und dem die Rückdiffusion regulierenden Auslass and the back diffusion regulating outlet 40 40 gebildet wird.

In In 1 1 ist der obere Teil is the upper part 50 50 des Stopfens the plug 24 24 der Anwendungsumgebung ausgesetzt und hormonabhängiger Prostatakrebs einen geflanschten Endkappenteil exposed to the environment of use and may have a flanged hormonabhängiger Prostatakrebs cap portion 56 56 bilden, der über dem Ende des Speichers form, the over the end of the memory 12 12 liegt. Darüber hinaus dienen die Wülste In addition, the beads serve 60 60 dazu, redundante Umfangsdichtungen zu bilden, die aktiv sind, bevor der halbdurchlässige Stopfen to form redundant circumferential seals that hormonabhängiger Prostatakrebs active before the semipermeable plug 24 24 sich aufgrund von Hydration ausdehnt.

Der Freiraum zwischen den Wülsten The clearance between the beads 60 60 und der Innenfläche des Speichers and the inner surface of the memory 12 12 verhindert, hormonabhängiger Prostatakrebs das Quellen durch Hydration Beanspruchungen auf den Speicher prevents swelling by hydration stresses on the memory 12 12 ausübt, die zum Bruch des Speichers exerts, the breakage of the memory 12 12 aufgrund von Zugbeanspruchung oder zum Bruch des Stopfens due to tension or breakage of the stopper 24 24 aufgrund von Kompression oder Hormonabhängiger Prostatakrebs führen können.

Bei diesem Ausführungsbeispiel ist der Durchmesser des Stopfens beträchtlich kleiner als der Durchmesser des Speichers In this embodiment, the diameter of the plug is considerably smaller than the diameter of the reservoir 12 Die neuartigen Konfigurationen der Komponenten der oben beschriebenen Ausführungsbeispiele ergeben implantierbare Vorrichtungen, die in einzigartiger Art und Weise dazu geeignet sind, in menschliche Lebewesen implantiert zu werden.

The novel configurations of the components of the embodiments described above will occur to implantable devices that are uniquely suited manner to be implanted in human beings. Insbesondere sollte er so ausgelegt sein, dass er dem maximalen osmotischen Druck standhält, der durch das in Wasser quellbare Material in der Kammer In particular, it should be designed to withstand the maximum osmotic pressure generated by the water-swellable material in chamber 20 20 erzeugt werden könnte.

Ferner muss der Speicher In addition, the store must 12 12 chemisch träge und biokompatibel sein, dh er hormonabhängiger Prostatakrebs weder mit der Hormonabhängiger Prostatakrebs des aktiven Wirkstoffes noch mit dem Körper reagieren.

Geeignete Materialien umfassen im allgemeinen ein reaktionsunfähiges Polymer oder ein biokompatibles Metall oder eine biokompatible Legierung.

Suitable materials generally comprise a nonreactive polymer or a biocompatible metal or a biocompatible alloy. Zu den Polymeren gehören Acrylnitril-Polymere wie Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer, halogenierte Polymere, wie Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen, Hormonabhängiger Prostatakrebs und Hexafluorpropylen; The polymers include acrylonitrile polymers such as acrylonitrile-butadiene-styrene terpolymer, halogenated polymers such as polytetrafluoroethylene, polychlorotrifluoroethylene, copolymer tetrafluoroethylene and hexafluoropropylene; Polyimid, Polysulfon, Polycarbonat, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid-Acryl-Copolymer, Polycarbonat-Acrylnitril-Butadien-Styrol und Polystyrol.

Polyimide, polysulfone, polycarbonate, polyethylene, polypropylene, polyvinylchloride-acrylic copolymer, polycarbonate-acrylonitrile-butadiene-styrene and polystyrene.