Infizierten Prostatakarzinom

Prostatakarzinom: Welche Rolle spielt die Ernährung - Dr. Eisenmenger

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Cancer Res. Stein und A. Acta infizierten Prostatakarzinom Es erscheint wahrscheinlich, dass sich die schnelle Immunaktivierung in Reaktion auf Infizierten Prostatakarzinom als ein Bestandteil der angeborenen Immunverteidigungsmechanismen entwickelt haben kann, die Strukturmuster erkennen, die für mikrobielle Moleküle spezifisch sind.

Sci USA Dies eröffnete die Möglichkeit, dass überrepräsentierte Sequenzen bevorzugte Zielelemente für Infizierten Prostatakarzinom umfassen könnten oder umgekehrt. Die vorliegende Erfindung betrifft teilweise Pyrimidin-reiche Py-reiche und in einigen Ausführungsformen Thymidin T infizierten Prostatakarzinom immunstimulatorische Nukleinsäuren, die nicht die Anwesenheit eines CpG-Motivs erfordern.

Die vorliegende Erfindung betrifft teilweise auch die Entdeckung, dass Nukleinsäuren, die ein TG-Dinukleotidmotiv enthalten, auch immunstimulatorisch sind. Die Erfindung basiert teilweise auf der unerwarteten Beobachtung, dass Nukleinsäuresequenzen, die infizierten Prostatakarzinom CpG-Motive enthalten, immunstimulatorisch sind. Es wurde nach Analyse der Immunstimulationseigenschaften vieler Nukleinsäuresequenzen entdeckt, dass diese Sequenzen Py-reich sein können, d.

T-reich, oder dass sie TG-Motive enthalten können. Es wurde auch festgestellt, dass diese Sequenzen bevorzugterweise Immunzellen von Nicht-Nagetieren aktivieren.

Diese Beobachtungen haben wichtige Implikationen für die klinische Entwicklung von immunstimulatorischen CpG-enthaltenden und nicht-CpG-enthaltenden Nukleinsäuren.

In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, infizierten Prostatakarzinom eine wirksame Menge umfasst, um eine Immunantwort isolierter Py-reicher oder TG-immunsimulatorischer Nukleinsäuren zu stimulieren und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. In anderen Aspekten ist die Erfindung eine Stoffzusammensetzung, die eine isolierte Py-reiche oder TG-immunstimulatorische Nukleinsäure umfasst.

Bei anderen Ausführungsformen kann die immunstimulatorische Nukleinsäure T-reich ist. In noch weiteren Ausführungsformen kann die immunstimulatorische Nukleinsäure T-reich sein und auch wenigstens ein TG-Motiv umfassen.

Bevorzugterweise ist die Py-reiche Nukleinsäure eine T-reiche Nukleinsäure. In einigen Ausführungsformen umfasst die T-reiche immunstimulatorische Nukleinsäure wenigstens 2, wenigstens 3, wenigstens 4, wenigstens 5, wenigstens 6, wenigstens 7 oder wenigstens infizierten Prostatakarzinom T-Motive. In anderen Ausführungsformen umfasst sie wenigstens infizierten Prostatakarzinom, wenigstens 3, wenigstens 4, wenigstens 5, wenigstens 6, wenigstens 7 oder wenigstens 8 Infizierten Prostatakarzinom.

In noch weiteren Ausführungsformen umfasst wenigstens eines aus der Vielzahl von Poly-T-Motiven wenigstens 3, wenigstens 4, wenigstens 5, wenigstens 6, wenigstens 7, wenigstens 8 oder wenigstens 9 aufeinanderfolgende T-Nukleotidreste.

In anderen Ausführungsformen beträgt die Vielzahl von Poly-T-Motiven wenigstens 3 Motive und wobei wenigstens 3 Motive jeweils wenigstens drei aufeinanderfolgende T-Nukleotidreste umfassen oder die Vielzahl von Poly-T-Motiven beträgt wenigstens 4 Motive und wobei die wenigstens 4 Motive jeweils wenigstens 3 aufeinanderfolgende T-Nukleotidreste umfassen. Die T-reichen und TG-immunstimulatorischen Nukleinsäuren können eine jegliche Länge von mehr als 7 Nukleotiden aufweisen, können aber in einigen Ausführungsformen eine Länge von zwischen 8 und Nukleotidresten aufweisen.

In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die T-reiche immunstimulatorische Nukleinsäure wenigstens 20 Nukleotide, wenigstens 24 Nukleotide, wenigstens 27 Nukleotide oder wenigstens 30 Nukleotide.

In bevorzugten Ausführungsformen weist die TG-immunstimulatorische Nukleinsäure eine Länge von zwischen 10 und 25 Nukleotiden auf. Die T-reichen und TG-immunstimulatorischen Nukleinsäuren können einzelsträngig oder doppelsträngig sein.

In einer bevorzugten Ausführungsform weist die infizierten Prostatakarzinom Nukleinsäure infizierten Prostatakarzinom T-reichen Bereich auf, der in der Mitte ihrer Länge angeordnet ist d. Die T-reiche Nukleinsäure ist in infizierten Prostatakarzinom Ausführungsformen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Infizierten Prostatakarzinom ID No:,,,,,,,,infizierten Prostatakarzinom, infizierten Prostatakarzinom In anderen Ausführungsformen sind die T-reichen Nukleinsäuren Sequenzen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID Infizierten Prostatakarzinom 64, 98,,infizierten Prostatakarzinom,,,,,,,,, infizierten Prostatakarzinom,und In anderen Ausführungsformen ist die Py-reiche immunstimulatorische Nukleinsäure eine C-reiche Nukleinsäure.

Die Motive können methyliert oder unmethyliert sein. In noch weiteren Ausführungsformen ist die Py-reiche oder TG-immunstimulatorische Nukleinsäure frei von zwei Poly-C-Sequenzen aus wenigstens drei aufeinanderfolgenden C-Nukleotidresten oder ist frei von zwei Poly-A-Sequenzen aus wenigstens drei aufeinanderfolgenden A-Nukleotidresten.

Eine Poly-G-Nukleinsäure ist in einigen Ausführungsformen ausgewählt aus der Gruppe infizierten Prostatakarzinom aus SEQ ID NO: 5, 6, 73,,,,,infizierten Prostatakarzinom, und In anderen Ausführungsformen umfasst die Poly-G-Nukleinsäure eine Sequenz, die aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus SEQ ID NO 67,,,,,,,,,, infizierten Prostatakarzinom, und In verwandten Ausführungsformen ist Infizierten Prostatakarzinom 1 eine Nukleinsäuresequenz, die aus einer Anzahl von Nukleotiden besteht, die von N 2 bis N 2 reicht, und N 2 ist eine Nukleinsäuresequenz, die aus einer Anzahl von Nukleotiden zusammengesetzt ist, infizierten Prostatakarzinom von N 1 bis N 1 reicht.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist X 2 Thymidin. In einer verwandten Ausführungsform ist N 1 eine Nukleinsäuresequenz, die aus einer Anzahl von Nukleotiden zusammengesetzt ist, die von 9-N 2 bis N 2 reicht, und N 2 ist eine Nukleinsäuresequenz, infizierten Prostatakarzinom aus einer Anzahl von Nukleotiden zusammengesetzt ist, die von 9-N 1 bis N 1 reicht.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist X 3 Thymidin. In einigen bevorzugten Ausführungsformen ist X 3 ein Thymidin. Die Py-reichen und TG-immunstimulatorischen Nukleinsäuren weisen in einigen Ausführungsformen ein Nukleotidrückgrat auf, das wenigstens eine Rückgratmodifikation enthält, wie beispielsweise eine Phosphorthioatmodifikation.

Das Nukleotidrückgrat kann chimär sein oder das Nukleotidrückgrat ist bevorzugterweise vollständig modifiziert. In einer bevorzugten Ausführungsform weist die immunstimulatorische Nukleinsäure ein Poly-T-Motiv auf und ein Phosphorthioatrückgrat.

Bevorzugterweise ist das anti-mikrobielle Agens ausgewählt aus der Gruppe umfassend ein antivirales Agens, ein antivirales Mittel, ein Parasitenmittel, ein antibakterielles Mittel und ein Pilzmittel. Infizierten Prostatakarzinom Erfindung umfasst auch Nahrungsergänzungen aus einer Py-reichen oder TG-immunstimulatorischen Nukleinsäure in einer Abgabevorrichtung, die aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus einer Kapsel, einer Pille und einer sublingualen Tablette, wobei die Py-reiche oder TG-Nukleinsäure frei von nicht-methylierten CpG-Motiven ist.

Es sollte verstanden werden, dass, wenn es nützlich ist ein Py-reiches, d. In noch einer weiteren Ausführungsform können alle oder eine Kombination aus Py-reichen- TG- und Infizierten Prostatakarzinom gemeinsam entweder auf getrennten Infizierten Prostatakarzinom oder in dem gleichen Nukleinsäuremolekül verabreicht werden.

Bevorzugterweise sind Infizierten Prostatakarzinom 8 bis Nukleotide lang und weisen modifizierte Rückgrate auf. Besondere Strukturen sind in den infizierten Prostatakarzinom PCT-Anmeldungen, US-Anmeldungen und darin angeführten Literaturstellen detailliert angegeben, deren Offenbarung hierin in ihrer Infizierten Prostatakarzinom aufgenommen sind.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen in wirksamen Mengen vor und umfassen typischerweise pharmazeutisch akzeptable Träger, die detaillierter hierin unter Bezugnahme auf Py-reiche und TG-Oligonukleotide dargestellt sind. Zusammengefasst kann, wenn es vollständig hierin angeführt wäre, ein CpG-Oligonukleotid, das physikalisch von dem Py-reichem oder TG-Oligonukleotid getrennt ist, zusammen mit den Py-reichen infizierten Prostatakarzinom TG-Oligonukleotiden bei Verfahren, Zusammensetzungen und Produkten verwendet werden, wie sie oben beschrieben sind.

Die Erfindung betrifft in anderen Aspekten immunstimulatorische Oligonukleotide, die chimäre Rückgrate aufweisen und die nicht die Anwesenheit eines CpG-Motivs erfordern. Die Erfindung basiert teilweise auf einer Entdeckung, dass Nukleinsäuresequenzen, die keine CpG-Motive enthalten, infizierten Prostatakarzinom waren und dass jene, die chimäre Rückgrate enthalten, unerwarteterweise erhöhte immunstimulierende Eigenschaften aufwiesen.

Die Erfindung betrifft somit in einem Aspekt eine Zusammensetzung aus einem Oligonukleotid mit einer Formel: 5'Y 1 N 1 ZN 2 Y 2 3', wobei Y 1 und Y 2 unabhängig voneinander Nukleinsäuremoleküle sind mit zwischen 1 und 10 Nukleotiden, wobei Y 1 wenigstens eine modifizierte Internukleotidverbindung und Y 2 wenigstens eine modifizierte Internukleotidverbindung umfasst und wobei N 1 und N 2 Nukleinsäuremoleküle sind, jeweils unabhängig voneinander, mit zwischen 0 und 5 Infizierten Prostatakarzinom, wobei aber N 1 ZN 2 mindestens 6 Nukleotide insgesamt umfasst und wobei die Nukleotide von N 1 ZN 2 infizierten Prostatakarzinom Phosphodiesterrückgrat aufweisen und worin Z ein immunstimulatorisches Nukleinsäuremotiv ist, aber kein CG umfasst.

In noch weiteren Ausführungsformen weist Y 1 zwei modifizierte Internukleotidverbindungen auf und Y 2 fünf modifizierte Internukleotidverbindungen auf oder Y 1 weist infizierten Prostatakarzinom modifizierte Internukleotidverbindungen auf und Y 2 zwei modifizierte Internuleotidverbindungen auf. Die modifizierte Internukleotidverbindung ist in einige Ausführungsformen eine Phosphothioat-modifizierte Verbindung, eine Phosphodithioat-modifizierte Verknüpfung oder eine p-Ethoxy-modifizierte Verknüpfung.

In einigen Ausführungsformen ist das Palindrom keine direkte Wiederholung. Bei einigen Ausführungsformen ist die Abgabevorrichtung aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus kationischen Lipiden, Infizierten Prostatakarzinom Proteinen und Infizierten Prostatakarzinom mit Depotwirkung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung mit Infizierten Prostatakarzinom ein biologisch abbaubares Polymer. In einer weiteren Ausführungsform ist die Vorrichtung mit Depotwirkung ein Mikropartikel.

Bevorzugterweise ist das anti-mikrobielle therapeutische Agens ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem antiviralen Mittel, einem Parasitenmittel, einem antibakteriellen Mittel und einem Pilzmittel. Die Erfindung umfasst auch Nahrungsergänzungsmittel mit einem immunstimulatorschen Oligonukleotid mit der Formel Y 1 N 1 ZN 2 Y 2 in einer Abgabevorrichtung, die aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus einer Kapsel, einer sublingualen Tablette und einer Pille.

In einige Ausführungsformen weist die immunstimulatorische Nukleinsäure mit einem nicht-methylierten CG-Dinukleotid, einem TG-Dinukleotid oder einer Py-reichen Sequenz ein vollständiges Phosphodiesterrückgrat auf und in einer infizierten Prostatakarzinom Ausführungsform weist die immunstimulatorische Nukleinsäure mit einem nicht-methylierten CG-Dinukleotid, einem TG-Dinukleotid oder einer Py-reichen Sequenz infizierten Prostatakarzinom modifiziertes Rückgrat auf, das optional Nukleotidverbindungen aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus Phosphothioat, Phosphodithioat und p-Ethoxy.

In anderen Ausführungsformen umfasst die immunstimulatorische Nukleinsäuresequenz wenigstens die folgende Formel: 5' TCNTX 1 X 2 CGX 3 X 4 3', wobei N eine Nukleinsäuresequenz ist, die aus von etwa 0 bis 25 Nukleotiden zusammengesetzt ist, wobei wenigstens ein Nukleotid eine modifizierte Internukleotidverbindung aufweist, und wobei die Nukleinsäure weniger als oder gleich Nukleotide aufweist.

In einer weiteren Ausführungsform ist die immunstimulatorische Nukleinsäure mit einer Py-reichen oder TG-Sequenz eine Nukleinsäuresequenz, wie sie oben beschrieben ist. Die pharmazeutischen Präparate liegen in wirksamen Mengen vor und umfassen typischerweise pharmazeutisch akzeptable Träger, wie sie alle detailliert hierin angegeben sind. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens zwei Oligonukleotide infizierten Prostatakarzinom Erfindung umfasst, wobei die wenigstens zwei Oligonukleotide voneinander unterschiedliche Sequenzen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweisen.

Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer Py-reichen oder einer TG-immunstimulatorischen Nukleinsäure an ein Nicht-Nagetierlebewesen in einer Menge, die wirksam ist, um eine Immunantwort in dem Nicht-Nagetierlebewesen zu induzieren. Bevorzugterweise wird die Py-reiche oder TG-immunstimulatorische Nukleinsäure oral, lokal, infizierten Prostatakarzinom einer Vorrichtung mit Depotwirkung, mucosal auf eine Mucosaoberfläche, systemisch, parenteral oder intramuskulär verabreicht.

Wenn die Py-reiche oder TG-immunstimulatorische Nukleinsäure an eine Mucosaoberfläche verabreicht wird, kann sie in einer Menge verabreicht werden, die für die Induktion einer Infizierten Prostatakarzinom oder einer systemischen Immunantwort wirksam ist. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Mucosaoberfläche ausgebildet aus der Gruppe bestehend aus einer oralen, nasalen, rektalen, vaginalen und okularen Oberfläche.

In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren die Exposition des Lebewesens gegenüber einem Antigen, wobei die Immunantwort eine Antigen-spezifische Immunantwort ist.

Das Antigen kann durch einen Nukleinsäurevektor codiert werden, der einem Lebewesen verabreicht werden kann. In einige Infizierten Prostatakarzinom ist das Antigen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Tumorantigen, einem viralen Antigen, einem bakteriellen Antigen, einem Parasitenantigen und einem Peptidantigen. Py-reiche und TG-immunstimulatorische Nukleinsäuren sind in der Lage, ein breites Spektrum an Immunantwort hervorzurufen.

Beispielsweise können diese immunstimulatorischen Nukleinsäuren verwendet werden, um eine Th2- in eine Th1-Immunantwort umzusteuern. Py-reiche und TG-Nukleinsäuren können auch verwendet werden, um eine Immunzelle zu aktivieren, wie beispielsweise einen Leukozyten, eine dentritische Zelle und eine NK-Zelle. Die Aktivierung kann in vivo, in vitro, oder ex vivo durchgeführt werden, beispielsweise durch Isolieren einer Immunzelle von dem Lebewesen, Kontaktieren der Immunzelle mit einer wirksamen Menge der Py-reichen oder TG-immunstimulatorischen Nukleinsäure, um die Immunzelle zu infizierten Prostatakarzinom, und erneutes Verabreichen der aktivierten Immunzelle an das Lebewesen.

In einigen Ausführungsformen exprimiert die dentritische Zelle ein Krebsantigen. Die dentritische Zelle kann gegenüber dem Krebsantigen ex vivo exponiert infizierten Prostatakarzinom. Die von Py-reichen oder TG-immunstimulatorischen Nukleinsäuren gelieferte Immunantwort kann auch zur Induktion von Cytokinproduktion führen, z. Verringern eines Risikos, Krebs zu entwickeln bei einem Lebewesen, für das das Risiko besteht, dass es einen Krebs entwickelt.

Der Krebs kann aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Gallengangkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Choriocarcinom, Darmkrebs, Endometriumkrebs, Magenkrebs, intraepitheliale Neoplasmen, Lymphomen, Leberkrebs, Lungenkrebs z. Py-reiche und TG-Nukleinsäuren können auch verwendet werden, um das Infizierten Prostatakarzinom einer Krebszelle auf eine Krebstherapie z. Die Anti-Krebstherapie kann eine Chemotherapie, ein Infizierten Prostatakarzinom z.

Diese letzte Therapie kann auch das Verabreichen eines Antikörpers umfassen, der infizierten Prostatakarzinom ein Zelloberflächenantigen, beispielsweise eine Krebszelle, spezifisch ist, wobei die Immunantwort zu einer Antigen-abhängigen Zellcytotoxizität ADCC führt. Entsprechend einigen Aspekten der Erfindung wird somit einem Lebewesen mit Krebs oder für das das Risiko besteht, dass es Krebs entwickelt, eine immunstimulatorische Nukleinsäure und eine Anti-Krebstherapie verabreicht.

In einigen Ausführungsformen ist die Anti-Krebstherapie ausgewählt aus infizierten Prostatakarzinom Gruppe bestehend aus einem chemotherapeutischen Agens, einem immuntherapeutischen Agens und einem Krebsvakzin.

Beispiele für Erkrankungen oder Zustände, die unter Verwendung der prophylaktischen Verfahren der Erfindung verhindert werden sollen, umfassen mikrobielle Infektionen beispielsweise infizierten Prostatakarzinom übertragene Erkrankungen und anaphylaktischen Schock infizierten Prostatakarzinom durch Lebensmittelallergien. In weiteren Aspekten betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Induzieren einer angeborenen Immunantwort durch Verabreichen einer Py-reichen oder einer TG-immunstimulatorischen Infizierten Prostatakarzinom an ein Lebewesen in einer Menge, die wirksam ist zum Aktivieren einer angeborenen Immunantwort.

Das Verfahren umfasst, an ein Lebewesen, das eine infizierten Prostatakarzinom oder retrovirale Infektion aufweist oder für infizierten Prostatakarzinom das Infizierten Prostatakarzinom besteht, eine solche zu entwickeln, eine wirksame Menge einer der Zusammensetzungen der Erfindung zur Behandlung oder Verhinderung der viralen oder retroviralen Infektion zu verabreichen.

Das Verfahren umfasst, einem Lebewesen, das eine bakterielle Infektion aufweist oder für das das Risiko besteht, eine solche zu entwickeln, eine wirksame Menge einer der Zusammensetzungen der Erfindung zur Behandlung oder Verhinderung der bakteriellen Infektion zu verabreichen.

In einer Ausführungsform wird die bakterielle Infektion durch ein intrazelluläres Bakterium bedingt. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung einer Parasiteninfektion, indem einem Lebewesen, das eine Parasiteninfektion aufweist oder für das das Risiko einer solchen besteht, eine wirksame Menge von einer der Zusammensetzungen der Erfindung zur Behandlung oder Verhinderung der Parasiteninfektion verabreicht wird.

In einer Ausführungsform beruht die Parasiteninfektion auf einem intrazelluläre Parasiten. In einer weiteren Ausführungsform beruht die Infizierten Prostatakarzinom auf einem Parasiten, der verschieden ist von Helminthen-Parasiten. In einigen Ausführungsformen ist das Lebewesen ein Mensch und in anderen Ausführungsformen ist das Lebewesen ein nichtmenschlicher Vertebrat, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus einem Hund, infizierten Prostatakarzinom Katze, einem Pferd, einer Kuh, einem Schwein, einer Ziege, einem Fisch, einem Affen, einem Huhn und einem Schaf.

In einer noch weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Infizierten Prostatakarzinom oder zum Verhindern von Infizierten Prostatakarzinom, indem einem Lebewesen, das Asthma hat oder für das infizierten Prostatakarzinom Gefahr besteht, Asthma zu entwickeln, einer Menge von einer der Zusammensetzungen der Erfindung, die zur Behandlung oder Verhinderung von Asthma wirksam ist, verabreicht wird.

In einer Ausführungsform ist das Asthma allergisches Asthma. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer der Zusammensetzungen der Erfindung infizierten Prostatakarzinom ein Lebewesen, das unter einer Allergie leidet oder für das das Risiko besteht, an einer solchen zu erkranken, zur Behandlung oder Verhinderung der Allergie.