Metastasierende Prostatatumor

Neue Therapieansätze bei Prostatakrebs: Operation im metastasierten Tumorstadium

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Technisches Gebiet. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Gebiet der Prävention und Behandlung des Prostatakarzinoms. Krebs ist die zweithäufigsten Todesursache in den Vereinigten Staaten, die jedes Jahr für fast Todesfälle Rechnung trägt. In den USA werden jährlich mehr als 1 neue Krebsfälle diagnostiziert. Krebs ist in allen Industrienationen, in denen die Lebenserwartung weiterhin zunimmt, eine metastasierende Prostatatumor Todesursache.

Es wird erwartet, dass die Krebsmorbidität und -mortalität in allen Industriegebieten weiterhin metastasierende Prostatatumor wird. CA Cancer J Metastasierende Prostatatumor 7— Das Prostatakarzinom ist trotz vieler Jahre der Bemühungen um eine Verbesserung der Therapie weiterhin behandlungsrefraktär.

Chirurgie und Bestrahlungen bleiben die Therapie der Wahl; es besteht ein Bedarf an verbesserten therapeutischen Modalitäten. Es besteht deshalb ein ständiger Bedarf für die Entwicklung neuer therapeutischer und prophylaktischer Verbindungen, die bei der Metastasierende Prostatatumor und Behandlung des Prostatakarzinoms wirksam sind.

Metastasierende Prostatatumor und Hanna, Jr. Lippincott Co. Es gibt viele Berichte in der offenen Literatur zu Metastasierende Prostatatumor, die aus ganzen autologen oder allogenen Tumorzellen oder ihren Extrakten bestehen, die mit bakteriellen Adjuvanzien, wie zum Beispiel Bacillus-Calmette-Guerin BCGCorynebacterium parvum oder dem Vaccinia-Virus, formuliert sind.

US-Patent Nr. Die Verwendung dieses Antigens in Antitumorvakzinen wird vorgeschlagen. Oktober erteilt wurde, beschreibt die Herstellung von sowohl polyklonalen als auch monoklonalen antiidiotypischen Antikörpern, metastasierende Prostatatumor das Paratop eines Antitumor-Antikörpers erkennen.

Das erteilte Patent beschreibt weiter die Verwendung von diesen antiidiotypischen Antikörpern, die im Allgemeinen die Produktion von anti antiidiotypischen Antikörpern bei Tumorpatienten stimulieren. Die Generierung monoklonaler antiidiotypischer Antikörper gegen den Metastasierende Prostatatumor der Dunning-Ratte wurde offenbart C.

Dai et al. Lee et al. Cancer Res. Meet,29, Prophylaktische und therapeutische Immunisation zur Metastasierende Prostatatumor des Prostatakarzinoms über aktive, passive oder nicht spezifische Stimulation wurde postuliert R.

Albin, Oncology metastasierende Prostatatumor, —, metastasierende Prostatatumor Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Prostata-Antigenen oder ihren Repräsentanten in Vakzinen metastasierende Prostatatumor Herbeiführung einer Immunantwort zur Prävention oder Behandlung des Prostatakarzinoms. Während der Stand der Technik die Verwendung von Antigenen vorschlägt, metastasierende Prostatatumor einzig mit Tumorgewebe als Metastasierende Prostatatumor von Antitumorvakzinen assoziiert metastasierende Prostatatumor, scheint kein Vorschlag zur Verwendung von Antigenen vorzuliegen, die einzig auf dem Wirtsgewebe für den Tumor repräsentiert sind.

Folglich bietet das Prostatakarzinom eine einzigartige Gelegenheit zur Behandlung mit Vakzinen, welche mehr das Wirtsorgan selbst, als die maligne oder metastasierende Natur der Zellen als solches charakterisieren. Gegenstand der Erfindung sind Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Antigen enthalten, das auf Prostatagewebe oder einem immunologisch wirksamen Anteil davon oder einem Repräsentanten davon überrepräsentiert ist.

Die Verschonung kann anhand der klinischen Gesamttoxizität für die Person metastasierende Prostatatumor werden. Die Toxizität für die Person liegt im Allgemeinen bei Grad 3 oder niedriger, bevorzugt Grad 2 oder niedriger, am bevorzugtesten Grad 1 bis Grad 0. Der Ansatz verliert nicht seinen Wert in Bezug auf das metastasierende Prostatakarzinom, da die Antigene, die in der Prostatadrüse überrepräsentiert sind, auch von den metastasierenden Zellen getragen werden.

In der Regel repräsentieren solche Anteile ein individuelles Epitop metastasierende Prostatatumor ein spezifisches Subset der Epitopen, metastasierende Prostatatumor das komplette Antigen umfassen. Das Antigen kann jedwede Substanz sein, die in dem Sinn wie vorstehend verwendet, einzigartig für oder überrepräsentiert im Prostatagewebe metastasierende Prostatatumor.

Proteine können durch Glycosylierung oder eine andere Derivatisierung modifiziert werden. Es ist deutlich, dass im Fall eines Protein-Antigens, wobei Peptide Epitope des Antigens repräsentieren, auch verwendet werden können. Übliche Expressionssysteme enthalten die kodierende DNA, die funktionsfähig mit den Kontrollsequenzen, wie zum Beispiel den Promotoren, verknüpft ist, wobei die Signale und dergleichen terminiert werden.

Es wurde jedoch vor kurzem gezeigt, dass sich die Kodierungssequenzen als solches, wenn sie in Tiere injiziert werden, als wirksame Expressionssysteme in situ verhalten können. Die Arbeit von Ulmer, J. Obwohl nicht verstanden wird, warum eine solche nackte DNA scheinbar zur Expression in der Lage ist, um das Protein in situ bereitzustellen, ist dies scheinbar der Fall.

Das erste, weithin untersuchte Antigen, das in der Prostatadrüse überrepräsentiert ist, stellt die Prostata-spezifische saure Phosphatase PAP dar. Die Struktur des Enzyms wurde auch von Sharief, F. Biol Chem —, untersucht. Auch offenbart sind polyklonale und monoklonale Antikörper gegen das Prostata-spezifische Antigen und ihre Verwendung in einem Verfahren zum Diagnostizieren des Prostatakarzinoms. PSA ist ein Mitglied der glandulären Kallikrein-Familie und stellt eine Protease mit einer eingeschränkten Chymotrypsin-ähnlichen Spezifität dar; es liegt in den Epithelzellen, umfassend die duktalen Elemente der Prostata, vor.

Es wurde in allen getesteten primären und metastasierenden Prostatatumoren und in der normalen, benignen Prostata, aber metastasierende Prostatatumor in nicht prostatischen Karzinomgeweben oder in normalen Geweben mit Ausnahme der Prostata nachgewiesen.

PSA besteht aus einer einzelnen Polypeptidkette mit Aminosäureresten und weist ein berechnetes Molekulargewicht von 26 auf. Kohlenhydrat-Seitenketten sind möglicherweise angelagert. Im Gegensatz zu PSA und der Prostata-spezifischen sauren Phosphatase, die sezernierte Metastasierende Prostatatumor darstellen, handelt es sich beim Prostata-spezifischen Membranantigen um ein integrales Membranprotein.

Das PSMA Molekulargewicht ist auf ähnliche Weise sowohl auf benignen als auch neoplastischen Prostatazellen repräsentiert, wobei eine intensivere Färbung mit malignen Zellen gesehen wird. Metastasen des Prostatakarzinoms besitzen auch eine Repräsentation des Antigens. PSMA ist darüber hinaus wie PSA mehr ein integrales Metastasierende Prostatatumor als ein sezerniertes Protein und könnte deshalb sogar eine noch geeignetere Vakzinkomponente darstellen.

Antigene, die in Vakzinen nützlich sind, können anhand jedweder geeigneter Verfahren hergestellt werden. Die Antigene metastasierende Prostatatumor aus Prostatagewebe unter Verwendung üblicher Verfahren isoliert und gereinigt werden.

Die Reinigung der vorstehend dargestellten repräsentativen Antigene ist bereits bekannt und im Stand der Technik metastasierende Prostatatumor Verfahren für ihre Reinigung können eingesetzt werden. Die Art des Reinigungsverfahrens hängt natürlich von der Art des erhaltenen Antigens ab. Zusätzlich metastasierende Prostatatumor den genetischen Manipulationstechniken können Peptide und selbst Proteine unter Verwendung chemischer Standard-Syntheseverfahren, bevorzugt der gewerblich metastasierende Prostatatumor Festphasen-basierten Verfahren, hergestellt werden.

Die bevorzugte DNA wird — kurz zusammengefasst — in einem geeigneten rekombinanten Expressionsvektor, wie zum Beispiel dem für E. Die Hefe, Fungi oder Bakterien können in kontinuierlicher Kultur gezüchtet werden, wobei sie rekombinantes Protein produzieren, das dann isoliert und gereinigt werden kann. Als Alternative können zur rekombinanten Proteinproduktion höhere Organismen verwendet werden.

So kann zum Beispiel die kodierende DNA in einem Insektenvirus-Expressionsvektor, wie zum Beispiel dem rekombinanten Baculovirus, exprimiert werden und das resultierende rekombinante Baculovirus dann zum Metastasierende Prostatatumor empfänglicher kultivierter SF9-Zellen Insektenzellen von Spodotera frugiperda zur Herstellung des Proteinprodukts der DNA verwendet werden.

Die Wahl von Wirtszellen bestimmt die Art des posttranslationalen Processing und stellt eine Erwägung bei der Ausarbeitung der Metastasierende Prostatatumor dar. Die Herstellung rekombinanter Formen von Protein-Antigenen in einer Reihe von verschiedenen Wirtszellen resultiert in einer Reihe verschiedener posttranslationaler Modifikationen, die sich metastasierende Prostatatumor die Immunogenität und andere pharmazeutische Eigenschaften, wie zum Beispiel die Pharmakokinetik des Produktes, auswirken.

Die posttranslationalen Modifikationen, die dem rekombinanten Wirt metastasierende Prostatatumor sind, führen zu Veränderungen im Glycosylierungsmuster, der Faltung und dergleichen. Das Verfahren der rekombinanten Expression kann auch zur Herstellung metastasierende Prostatatumor Anteilen des gewünschten Antigens anstelle des gesamten Antigens verwendet werden.

Es kann ebenso wünschenswert sein, nur die Epitopen der Wahl zu exprimieren, wobei nicht verwandte oder konkurrierende Epitope eliminiert werden. All dies kann anhand von Verfahren erreicht werden, die dem Fachmann metastasierende Prostatatumor bekannt sind.

Auflage, Raven Press, W. Paul Hrsg. Die identifizierten Peptide metastasierende Prostatatumor dann unter Verwendung der metastasierende Prostatatumor Festphasen-Peptidsynthese Merrifield RB, J Am Metastasierende Prostatatumor Soc —die inzwischen automatisiert wurde Metastasierende Prostatatumor RB, Science —wie vorstehend beschrieben, identifiziert werden.

Ungeachtet, ob das Antigen oder ein geeignetes Epitop synthetisch oder rekombinant hergestellt wird, es kann initial als ein Fusionsprotein, enthaltend die Aminosäuresequenz, die heterolog zur Aminosäuresequenz von Interesse ist, hergestellt werden. Die Konstruktion solcher Fusionsproteine ist bei der rekombinanten Produktion häufig, um das in der Zelle produzierte Produkt zu stabilisieren. Die Stabilisierung des gewünschten Peptids oder Proteins auf diese Weise kann unnötig sein, insbesondere, wenn es von der rekombinanten Zelle sezerniert wird.

Das Fusionsprotein selbst kann jedoch als ein Bestandteil im Vakzin nützlich sein, insbesondere, wenn die zusätzliche heterologe Aminosäuresequenz eine die Immunogenität fördernde Eigenschaft auf dem relevanten Metastasierende Prostatatumor bereitstellt.

Folglich können die Fusionsproteine, die die relevanten Aminosäuresequenzen enthalten, einfach als Präkursoren des Immunogens verwendet werden oder können das Endprodukt zur Verwendung im Vakzin bereitstellen. Wenn das Fusionsprotein als ein Intermediärprodukt beabsichtigt ist, ist die Bereitstellung einer Spaltungsstelle zwischen dem heterologen Anteil und dem gewünschten Epitop nützlich. Verfahren zur Bereitstellung geeigneter Spaltungsstellen sind im Fach weithin bekannt.

Polyklonale antiidiotypische Antikörper können, um es kurz zu fassen, durch Immunisation von Tieren mit monoklonalen idiotypischen Antikörpern, die gegen das Antigen gebildet und auf Reaktivität mit dem Antigen gescreent werden und Screening auf Antiseren, die mit idiotypischen Antikörpern gegen die Prostata-Antigene reagieren, produziert werden.

Monoklonale Antikörper können auch metastasierende Prostatatumor Verwendung von Standardverfahren zur Immortalisierung der Antikörper sezernierenden Zellen des Tieres und Screening der Kulturen metastasierende Prostatatumor idiotypischen Antikörpern im Wettbewerb mit dem Prostata-Antigen aus solchen Tieren hergestellt metastasierende Prostatatumor. Humane metastasierende Prostatatumor murine monoklonale Metastasierende Prostatatumor sind bevorzugt; in einer Varietät aus Säugersystemen hergestellte polyklonale Präparationen können auch verwendet werden.

Wenn die Proteinform des Antigens verwendet werden soll, könnte es metastasierende Prostatatumor sein, das Protein oder Peptid zur Verstärkung der Metastasierende Prostatatumor an einen Träger zu koppeln. Die verstärkte Immunogenität kann durch Bereitstellung des Epitops oder Antigens in der Form eines Fusionsproteins erhalten werden, worin der das Epitop tragende Anteil an heterologe Aminosäuresequenzen zur Verstärkung der Wirkung des verabreichten Epitops erhalten werden kann.

Es können übliche Hilfsstoffe verwendet werden, die folgenden sind jedoch von besonderem Interesse. Zusammensetzungen, die Liposomen einsetzen, die den Wirkstoff des Vakzins einkapseln oder an ihn konjugieren, können verwendet werden und sind besonders bevorzugt. Das Prostata-Antigen kann mit verschiedenen Adjuvanzien formuliert werden, die die Antitumor-Response, insbesondere die zelluläre Immunantwort metastasierende Prostatatumor die Prostata-Antigene, verstärken.

Virusvektoren werden zum Beispiel von Hruby, D. Die rekombinanten Vektoren können auf die übliche Weise über einen Hautkratzer oder metastasierende Prostatatumor Injektion verabreicht werden oder können in einem Liposom-Injektionsmittel, wie vorstehend beschrieben, eingeschlossen werden. Folglich sind die generierten zellulären Responses zum Beispiel wirksam gegen Karzinome des Kolons, der Lungen, der Blase, des Magens, der Brust, der Zervix und dergleichen ebenso wie bei bestimmten Lymphomen und Leukämien.

Zur Formulierung für Injektionszwecke wird das Vakzin im Allgemeinen in einer geeigneten Flüssigkeit formuliert, wie zum Beispiel in Hanks-Lösung oder Ringer-Lösung zusammen mit geeigneten Hilfsstoffen, die Pufferung, Stabilisierung und andere wünschenswerte Merkmale, ebenso wie erwünschte zusätzliche Komponenten, wie nachstehend beschrieben, bereitstellen. Zusätzlich zur Verabreichung in einem geeigneten isotonischen Vehikel zur Injektion werden Liposome erwünscht als ein Träger metastasierende Prostatatumor Richten des Produkts auf das Immunsystem verwendet.

Geeignete Volumina zur parenteralen Verabreichung liegen metastasierende Prostatatumor ca. Metastasierende Prostatatumor Protokolle können die Verabreichung von Cocktails von verschiedenen Antigenen oder ihren Repräsentanten beinhalten oder können die sequenzielle Verabreichung dieser Wirkstoffe beinhalten.

Die Antigene und ihre Repräsentanten können viele verschiedene Immunogene darstellen oder können verschiedene Formen des metastasierende Prostatatumor Immunogens darstellen. Nach dem initialen Vakzinierungszyklus von einem Jahr können alle zwei Monate bis fünf Jahre Booster-Inokulationen gegeben werden.

Alternative Protokolle könnten gegebenenfalls in individuellen Fällen metastasierende Prostatatumor sein. Wenn zum Beispiel die Vakzinformulierung die Verwendung von Liposomen beinhaltet und intramuskulär verabreicht wird, könnte metastasierende Prostatatumor Vakzin aufgrund der Depotwirkung der Liposomen einmal monatlich ab Initiierung metastasierende Prostatatumor werden.

Die Prostata-Antigene können mit diesen Adjuvanzien allein formuliert werden oder sie können in Liposomen inkorporiert werden. Verwendung eines Wirkstoffs, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: a Mindestens einem Antigen, metastasierende Prostatatumor in der normalen Prostatadrüse einer Person überrepräsentiert vorliegt oder ein immunologisch wirksamer Anteil davon, worin genanntes Metastasierende Prostatatumor rekombinant oder synthetisch produziertes humanes PSA, metastasierende Prostatatumor PSMA oder PAP darstellt; b einem Expressionssystem, das in genannter Person ein Antigen nach Abschnitt a oder einen immunologisch wirksamen Anteil davon bildet; und c nackter DNA, kodierend genanntes Antigen nach Abschnitt a oder einen immunologisch wirksamen Anteil davon; zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Induktion einer Antitumor Immunantwort in einer potenziell oder tatsachlich an einem Prostatatumor leidenden Person.

Verwendung nach Anspruch 1, worin das Antigen in einem Liposom eingekapselt oder an ein Liposom gekoppelt ist. Verwendung nach einem metastasierende Prostatatumor Ansprüche 1 bis 4, worin der genannte Wirkstoff das genannte Antigen oder metastasierende Prostatatumor immunologisch wirksamen Anteil davon darstellt.